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2015年，中国新增肺癌患者73.3万人，约占所有癌症患者中的17%。在这个冰冷的数字背后，也许你并不知道，约60%的肺癌患者一经确诊就已属晚期，不经意间，癌细胞早已全身转移。更不幸的是，超过10%患者在确诊肺癌时存在脑转移，而基因突变患者更高。即使初诊时没有脑转移，约有30%的晚期患者在病程中也会发生脑转移。这一事实对于肺癌患者来说更是雪上加霜。 
碰上脑转移这个“倒霉鬼”，无论是患者还是医生都不愿见到的。脑转移恼人的并发症，无论哪一个，都是患者不可承受之痛。而对医生而言，脑转移更是一块“烫手的山芋”，一旦患者出现脑转移，就意味着其预后可能会极为糟糕，因此，脑转移的预防和治疗就成为肺癌全程管理中极其重要的一环。
脑转移分为脑实质转移和脑膜转移。实质转移最常见部位为大脑半球，随后依次为小脑、脑干。脑膜转移少见，预后更差。肺癌脑转移发生率较其他恶性肿瘤高，约20-65%的患者会在病程中出现。SEER数据称，非转移性腺癌、鳞癌、大细胞癌脑转移发生风险分别为11%、6%、12%。小细胞肺癌首诊时发病率即为10%，存活2年以上患者发生率达60-80%。
➤颅内压增高
主要为头痛、呕吐、视神经乳头水肿三大主征；还可出现复视、黑朦、视力减退、头晕、淡漠、意识障碍、二便失禁、脉搏徐缓、血压增高等。 ➤局灶性症状 精神症状（性情改变、反应迟钝、痴呆等）常见于额叶转移；癫痫多见于额叶，其次为颞叶、顶叶；感觉障碍多见于顶叶肿瘤； 运动障碍表现为肿瘤对侧肢体肌力减弱或完全瘫痪；失语症多见于优势大脑半球语言中枢转移瘤；视野损害多见于枕叶、顶叶、额叶深部； 丘脑转移可产生丘脑综合征（对侧感觉缺失和/或刺激症状、对侧不自主运动）； 小脑半球肿瘤易出现爆破性语言、眼球震颤、患侧肢体协调动作障碍、同侧肌张力减低、腱反射迟钝、易向患侧跌倒；小脑蚓部肿瘤易引发步态不稳、行走困难、站立后向后倾倒；第四脑室可早期出现积水、颅内压增高。 脑干转移出现交叉性瘫痪（病灶侧脑神经周围型瘫痪、对侧肢体中枢性瘫痪伴感觉障碍），根据受损脑神经可定位转移瘤位置：第Ⅲ对位于中脑；ⅤⅥⅦⅧ对位于脑桥；ⅨⅩⅪⅫ对位于延髓。 MRI为首选，平扫可见T1中低、T2中高信号，周围水肿。增强扫描可见明显强化。 CT多为等密度、低密度，少数高密度；典型病灶强化明显，周围水肿。 PET/CT肿瘤组织呈高摄取，有助于寻找原发灶。但是小脑转移灶摄取不明显。 腰穿完善脑脊液常规、生化、细胞学、病理等检查有助于明确诊断。尤其软脑膜转移患者可出现脑脊液压力增高、蛋白含量增高。 标志物包括CEA、CYFRA21-1、SCC、ProGRP、NSE、CK-BB、CgA等。 基因检测包括EGFR/ALK等。 
CTONG0803研究：评估了厄罗替尼二线治疗脑转移NSCLC的疗效及安全性。中位颅内无进展生存（iPFS）为10.1个月，中位生存（OS）为18.9个月，且耐受性良好。 BRAIN研究（CTONG1201）：对比埃克替尼与全脑放疗（WBRT）治疗EGFR 突变、多发脑转移NSCLC的疗效和安全性。结果发现埃克替尼组中位iPFS为10个月，高于WBRT+化疗组 4.8个月（风险比（HR）0.56，P =0.014），证实了TKI药物为伴EGFR 突变多发脑转移NSCLC治疗的基石地位。 LUX⁃Lung 3& 6两项研究：汇总两项研究共81例无症状脑转移患者的治疗数据，发现阿法替尼组较化疗组显著延长了患者的PFS（8.2个月vs. 5.4 个月，P=0.029）。提示二代EGFR⁃TKI 药物也具有较好的疗效。
汇总AURA&2两项研究：对50例既往EGFR-TKI治疗后进展、T790M阳性、无症状脑转移的晚期NSCLC患者，奥希替尼治疗颅内完全缓解（CR）6例，颅内部分缓解(PR)21例，颅内稳定（SD）19例；CNS客观缓解率（ORR）54%，CNS局部控制率（DCR）为92%。AURA3研究：包括144例T790M突变阳性、无症状脑转移的晚期NSCLC患者。奥希替尼组93例，中枢系统的缓解率达70%，中位iPFS为11.7个月，PFS为8.5个月，而化疗组51例，PFS仅为4.2个月。FLAURA研究：对比奥希替尼与第一代EGFR-TKI一线治疗EGFR突变的晚期NSCLC的有效性和安全性。虽然在FLAURA研究中，CNS转移不是分层因素，但结果分析表明，存在CNS的患者接受奥希替尼治疗PFS更长（15.2个月对9.6个月）。奥希替尼有望成为EGFR突变脑转移患者一线或二线治疗更为理想的治疗选择。
是新一代EGFR酪氨酸激酶抑制剂，其主要用于L858R和19del突变的EGFR阳性肺癌的治疗，能较好地通过血脑屏障，在动物实验中观察到显著的抑瘤效果，明显提高存活率。
BLOOM1期临床研究：21例存在脑转移的经治EGFR阳性NSCLC患者给予AZD3579靶向治疗，11例患者观察到肿瘤缩小，3例患者达部分缓解。AZD3579在目前的临床研究中体现出了对颅内肿瘤的明显抑制作用，效果明显优于厄诺替尼（NCT02228369）。 
2.0%-7.0%的NSCLC患者存在ALK重排。ALK阳性者发生脑转移的风险明显高于ALK野一项III期临床试验表明，Crizotinib单药治疗NSCLC的颅内病灶控制率（iDCR） 高于化疗， NSCLC脑转移患者使用Crizotinib较化疗明显提高iDCR、PFS。尽管Crizotinib的反应率高，但绝大多数患者仍会出现脑部病灶的进展。有研究表明，接受Crizotinib治疗并产生耐药的患者颅内肿瘤新发及进展的可能性为70.0%。I期临床试验表明，对ALK阳性的NSCLC患者给予Ceritinib单药治疗，ORR可达72.0%。而对化疗或Crizotinib治疗后出现进展的NSCLC患者Ceritinib仍具有较好的疗效。一项代号为ASCEND-4的临床实验得出，对于ALK阳性的脑转移患者，Ceritinib的颅内有效率达46.3%，PFS为10.7个月，而一线化疗的颅内有效率为21.2%，PFS为6.7个月。但Ceritinib仍不能避免颅内肿瘤的新发与进展，临床数据显示，接受Ceritinib治疗的NSCLC 患者通常12个月内出现肿瘤的进展。国外临床试验表明，对存在脑转移的NSCLC患者给予Alectinib治疗， iDCR为64.0%（95%CI: 49.2-77.1），完全缓解率为22.0%，DOR为10.8个月（95%CI: 7.6-14.1）。对Crizotinib治疗期间仍出现疾病进展或Crizotinib不能耐受的ALK阳性NSCLC患者给予Alectinib治疗，DCR为78.8%（95% CI: 72.3-84.4），中位PFS为8.3个月，中位OS为26个月。Brigatinib同时具有ALK耐药突变及ROS1融合的靶向作用，且不良反应发生率更低，适用于Crizotinib耐药的ALK阳性NSCLC患者。ALTA研究一项II期临床试验对ALK阳性继发耐药的晚期NSCLC患者给予Brigatinib治疗（每次90mg，每天1次），42.0% 的患者颅内病灶缩小，而将剂量于1周后增大至每次180 mg，每天1次，67.0%的患者可观察到颅内病灶的缩小。三代ALK-TKI药物具有ALK/ROS1 TKI活性，用于ALK阳性的转移性NSCLC患者的治疗。在脑组织中具有较高的血药浓度，其血脑屏障透过率可达63.0%-94.0%。可用于Crizotinib及二代ALK耐药的ALK阳性NSCLC患者，对脑转移患者疗效显著。国外一项关于Loratinib的I期临床试验研究纳入了18例发生脑转移的NSCLC患者，结果显示，颅内ORR可达39.0%，5 例患者达到完全缓解。尽管TKI取得了可观的疗效，但超过60%的患者会在1年内出现颅内进展。而放疗联合TKI无疑可降低颅内进展风险。据文献报道，放疗联合TKI脑内反应率（iRR）达到52.6%-87.8%，中位iPFS 为6.6-18月，中位OS为12.9-26个月。 提高颅内控制率能否转化为生存获益？ Magnuson等对比TKI与全脑放疗（WBRT）或立体定向放射外科(SRS)的疗效。通过对6个中心351例EGFR敏感突变的肺腺癌脑转移患者，发现先脑部放疗（1-3个转移灶采用SRS，多转移灶采用WBRT）较延迟脑放疗组（先TKI，待脑转移瘤进展再采用WBRT或SRS）显著延长生存，先SRS组、先WBRT组和先TKI组的OS分别46月，30月和25月。尽早SRS组生存获益明显。虽然，目前脑放疗与TKI联合治疗的前瞻性研究还在进行中。综合已发表的文献，绝大多数研究是联合治疗提高了颅内控制，可能延长患者生存。 哪些患者可从脑放疗中获益？ 临床上，需考虑患者身体状态，既往治疗，有无症状，转移数目，颅外病灶是否控制等因素，决定综合治疗方案，即采用分类治疗。因为EGFR突变的脑转移NSCLC生存时间较长，而放疗可能导致的远期神经认知毒性，影响患者生活质量；选择潜在获益人群，给予最为合适的放疗，是当前研究工作的热点。 上海肺科医院周彩存团队新发表的研究发现，对于寡转移（转移病灶不超过5个）的EGFR突变、伴脑转移的晚期NSCLC患者，在口服TKI基础上积极处理脑转移灶（包括WBRT，SRS，手术等）较仅口服TKI者中位生存显著延长（38.2个月比29.2个月）。 Magnuson等的研究结论是先行全脑放疗或SRS可显著提高生存。在这个研究中，约76%的患者脑为唯一转移器官。这个比例远高于同类研究，很有可能是该研究能得出显著性差异的一个原因。我们也分析了浙江省肿瘤医院的数据，收集颅外病灶控制超过6个月的L858R及19del突变、伴脑转移的晚期NSCLC患者。共筛选67例，先放疗组（SRS或WBRT或SRS+WBRT）41例，先TKI组26例。结果发现，先放疗组中位生存31.4月，高于先TKI组19.4个月。所以，早放疗的潜在获益人群，可能是无颅外转移或颅外病灶经TKI治疗后控制效果好的人群。 尽管这类研究还在进行中，但综合目前已发表的文献来看，对颅外转移灶少或颅外病灶得到有效控制的患者，是脑治疗的潜在获益人群。 WBRT目前仍是脑转移的标准治疗方案之一，可快速缓解患者的神经症状，延长患者生存期。可用于多发脑转移的治疗或术后、立体定向放射外科（SRS）后的辅助治疗。WBRT用于多发脑转移患者的治疗，相对于最佳支持治疗能更好地提高患者的生活质量和延长生存期。国外学者在基于回顾性研究的基础上，对递归分区分析1级患者以及预后评估量表评分小于1.5分、递归分区分析2级的非高龄患者均推荐给予WBRT。
随着诊疗水平的提高，脑转移患者生存期的延长，WBRT 患者的神经认知损害越来越受到重视，SRS 在保护正常脑组织方面较WBRT具有明显优势。放射治疗肿瘤组（RTOG）9005研究提示曾接受放疗的复发性孤立性脑肿瘤患者肿瘤体积越大，再次行SRS治疗的单次最大耐受剂量越低，出现严重的中枢神经系统毒性的概率就越大（最大直径小于20、20-30、30-40mm的肿瘤最大耐受剂量分别为18、15、12 Gy）。SRS治疗脑转移瘤重要的预后影响因素之一是肿瘤总体积，而与肿瘤数目关系不大。日本的一项前瞻性研究表明，接受SRS的脑转移瘤患者中，2-4个脑转移灶组与5-10个脑转移灶组患者的中位生存期无明显差异。此外，SRS的神经毒性等不良反应与剂量密切相关。有研究表明，总剂量不超过35Gy时相对安全，而剂量达40Gy时神经毒性的风险明显升高。
SRT不同于SRS的单次大剂量照射，而是对肿瘤灶的分次照射，可减轻放射性脑损伤，适于病灶稍大（3.0-5.0cm）的脑转移瘤。SRT 将射线集中于瘤体，降低对正常组织的神经毒性，但其对原发灶外肿瘤的控制率较WBRT欠佳。HABETS等将SRT后发生远距离脑损伤（DBF）的危险因素总结如下：（1）颅内癌灶大于1个，差异有统计学意义（P = 0.041）；（2）颅外病灶未控制，差异有统计学意义（P = 0.050）；（3）原发肿瘤确诊时间与发生脑转移的时间间隔小于60个月，差异有统计学意义（P=0.024）；（4）颅内转移灶总体积大于6cm3，差异有统计学意义（P = 0.049）。每一项标准评1分，总分为0-1分患者中位生存期较长，DBF发生率较低，优选SRT治疗；总分为4分患者DBF发生率高达76.9%，建议选择WBRT；总分为2-3分患者可给予SRT联合WBRT。而SRT对神经功能及生活质量有无影响目前尚缺乏大样本证据的支持，国外一些小样本观察发现SRT后患者数月内会出现一定程度的脑功能受损及认知功能障碍。
WBRT常作为术后或SRS后的辅助性治疗或挽救性治疗。对SRS或手术治疗后是否需行WBRT目前尚存在争议，大量研究表明，SRS或术后辅助行WBRT可降低患者局部复发率及颅内肿瘤新发率，有利于肿瘤的局部控制，但患者生存期无明显改善，且放疗引起的神经毒性反应不容忽视。有研究表明，对颅内转移灶小于或等于3个的患者给予SRS/手术联合WBRT后2年颅内复发率为20.0%，而单纯给予SRS或手术治疗的复发率为80.0%。考虑到WBRT易导致神经系统的远期毒性，对SRS或术后是否行WBRT应根据患者个体情况，权衡利弊后决定。对瘤体小于3 cm且有神经毒性反应高危因素者可暂行给予观察，对年轻且无复发高危因素者也可暂不行WBRT，当瘤体大于3cm或有较高复发风险时应将WBRT纳入治疗方案。
由于血脑屏障的存在，颅内病灶化疗反应率低，化疗的疗效常不理想。目前，用于临床的化疗药物主要为培美曲塞、替莫唑胺等。SCAGLIOTTI等研究表明，培美曲塞联合顺铂一线治疗晚期非鳞NSCLC患者的生存期较吉西他滨联合顺铂具有明显优势。也有研究肯定了培美曲塞二线治疗晚期非鳞NSCLC患者的疗效，且能降低非鳞NSCLC患者的症状性脑转移的发生率，分别为3.0%、7.3%，差异有统计学意义（P =0.01）。替莫唑胺易于通过血脑屏障，造成DNA损伤并杀死肿瘤细胞。其颅内有效率为8.0%-9.0%，可用于治疗复发性、进展性NSCLC脑转移。大量研究表明，对NSCLC脑转移患者给予WBRT联合替莫唑胺相较于WBRT，患者的客观缓解率（ORR，分别为34.9%、20.2%）、疾病控制率（DCR，分别为98.4%、92.7%）、无进展生存期（PFS，分别为5.9、4.9个月）均有所提高，而总生存期（OS）未见明显获益。福莫司汀为第3代甲基亚硝基脲药物，也可通过血脑屏障作用于肿瘤细胞。临床研究发现，福莫司汀对伴有脑转移的NSCLC患者的有效率为34.0%。在联合顺铂时也有较好的反应率，但均未发现对生存期的改善。目前，针对NSCLC脑转移患者的免疫治疗主要选择PD-1 /PDL-1抑制剂。对免疫治疗获益人群的筛选，既往通常采取PDL-1表达率进行预测，但准确率存在争议。近期研究发现，肿瘤突变负荷作为新发现的生物标记物，其表达与PD-1免疫治疗的临床获益显著相关，可用于预测免疫治疗的有效性，较PDL-1表达率更为精准。国外一项III期随机临床试验纳入了272例化疗后进展的晚期肺鳞癌患者，伴脑转移者17例，结果显示，Nivolumab治疗组患者的中位OS、中位PFS及1年生存率均明显优于多西他赛治疗组（中位OS分别为9.2、6.0个月；中位PFS分别为3.5、2.8个月；1年生存率分别为42.0%、24.0%）。GOLDMAN等研究表明，对伴脑转移的晚期NSCLC患者Nivolumab 较多西他赛具有更好的生存获益。给予Pembrolizumab治疗NSCLC脑转移患者完全缓解率达22.0%，对新诊断的NSCLC脑转移患者中位生存期可达7.7个月。联合免疫治疗与放疗等其他疗法正在探索中。
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