|
以往的有创地贫产前诊断 地中海贫血(简称“地贫”)，是全世界最常见的遗传病之一。它是一种常染色体隐性遗传性慢性溶血性贫血疾病，分为α-地中海贫血和β-地中海贫血两大类，各型又有轻型、中型及重型地中海贫血的划分。主要临床特征有：小细胞低色素性溶血型贫血(中、重度)，黄疸，肝脾肿大(脾大明显)，骨髓扩增，发育迟缓，合并感染及Bart’s水肿胎(重型α地贫，宫内或出生后半小时内死亡)。 以α地贫为例，地贫的遗传模式单纯质朴不花哨，算是孟德尔经典款，请看图： 如果夫妻双方均为SEA的携带者，那么每次怀孕都会有25%的风险怀上Bart’s水肿胎，简单的概率题。所以，只要夫妻双方携带同型地贫，都要面临这道终极的致命概率题。针对这一情况，目前的解决方案显然就是简单粗暴先下手为强——穿刺取样收集胎儿细胞做产前诊断，判断宝宝是否为重型地贫，或者超声监测胎儿水肿等异常征象。这些手段不仅效果显著，而且缺陷也显著：穿刺可以早期、准确的诊断，但毕竟是有创操作，有一定的流产、宫内感染风险，最重要的是，肚皮扎针好可怕！超声监测，虽然可以做到无创不挨戳，但一般要到孕中晚期才有明显的发现，而且依然需要穿刺来确诊，对身体和心理都是没法测量的阴影。 新手上路者请参见本号另篇科普，了解地贫分型、临床表现、危害预后，遗传模式、产前诊断及预防方式知识 新型无创地贫产前诊断 尽管全球约有1.5％的地贫基因携带者，但他们的实际分布完全不是平均分散的，而是呈典型的“一带一路”模式（请看图学习）。而我国南方地区的广东、广西、四川、重庆、云南、贵州等省份则完整的被覆盖。仅就广东一省而言，我们的团队曾经夜以继日田间地头的取样调查，发现地贫携带率居然高达16.8%，其中α型地贫--SEA基因的携带最常见，可达6.85%[1]。 以全省新生儿170~180万/年计算，仅因为--SEA携带这一项指征，每年需要进行有创性产前诊断（绒毛膜穿刺、羊膜腔穿刺和脐带血穿刺）的夫妇就高达8,000对。当身为这样一个“天选之母”怀孕了的时候，真的是没有一丝丝底气说我可以不穿刺不诊断我爱拼就会赢...... 好消息划重点  近日，我中心尹爱华教授课题组在α地中海贫血的无创性产前诊断技术研究中取得突破性进展，研究成果发表在国际权威妇产科杂志《American Journal of Obstetrics and Gynecology》上，求知的朋友可在文末找全文链接。 技术简介 以母体血浆中胎儿游离DNA（cffDNA）为基础的胎儿非整倍体无创产前基因检测技术（NIPT）已在临床广泛开展，然而，通过无创性方法产前检测地中海贫血这类单基因病仍是非常困难的，这是由于母体血浆中的胎儿游离DNA只占母体血浆游离DNA的10%左右。以往的无创地贫检测技术都需要提前获取先证者或父母基因型信息才能对胎儿进行诊断，检测方法操作复杂、费用昂贵，并且检测位点少，无大样本盲法验证实验。团队首先攻克了血浆中cffDNA含量过低的技术难点，通过创新性的富集技术，使其平均浓度由10%提高到30%；继而在此基础上开发出非侵入性靶标捕获测序方法，并采用贝叶斯算法在母体携带的背景上对胎儿基因进行分型，达到早期（孕12周）发现Hb Bart水肿胎的目的。 该方法不仅做到了不依赖先证者和父母基因型信息直接诊断胎儿α-地中海贫血基因型，还可以同时完成对21/18/13等常见染色体非整倍体的筛查。通过885例的大样本盲法对照实验，成功识别出885例的SEA携带母体及36例T21/T18/T13，结果显示出该方法对巴氏水肿胎的检测敏感度为100%，特异度为99.31%；对T13，T18和T21的检测灵敏度均为100%，对T18和T21筛检的特异度也分别达到99.89%和99.88%。   部分结果展示 后话 自我吹捧了一千多字，但我们还是清醒的知道自己的不足，福利暂时还不能给到一带一路上的β-地贫携友们。但我们的团队一直在996的努力着，还请耐心期待。未来该技术不仅有望对β-地中海贫血，还可对进行性肌营养不良、脊髓性肌萎缩等等其他临床常见单基因疾病进行无创的产前检测。 |
|
|
