一代 EGFR-TKIs 耐药后，如何处理？

在中国，约 50% 的晚期肺癌患者携带 EGFR 敏感突变。目前 EGFR 靶向治疗的领域处于群雄争霸的阶段，三代靶向药你争我抢的同时，也存在着一代联合化疗及一代联合血管靶向等治疗策略。

但不管一线用药是哪一种，疾病进展都难以避免。目前临床上，一代药单独应用仍然是最为常见的治疗策略，但中位约 10.0 个月的 PFS 后，多数患者因耐药而导致治疗失败。那么，患者发生一代 EGFR-TKIs 耐药后，后面该如何处理？本文为您全面盘点。

确定患者的疾病进展

当患者出现耐药，临床医生进行方案拟定之前，判断患者疾病的进展是否足够启动后线治疗策略。临床上，EGFR TKI 进展可分为局部进展、缓慢进展和快速进展三种类型。

部分患者会出现无症状的缓慢进展，这部分患者一般状况良好，无新发病灶，进展主要表现为原发病灶的缓慢增大¹。既往研究发现，这部分患者在疾病进展后继续 TKI 类治疗或在患者可以耐受的情况下进行 TKI 类药物的加量治疗，可以给患者带来生存获益并延迟后线治疗开始的时间。

部分患者表现为原发病灶控制良好的局部进展，但出现新发的寡病灶，对于这部分患者，继续原方案治疗的基础上联合局部治疗 (尤其是放疗)，可以给患者带来额外约 6.0 个月的获益²。

对于快速进展型的患者，首先检测 T790M 突变状态，如 T790M 突变阴性者推荐含铂双药化疗；T790M 突变阳性，推荐奥西替尼或含铂双药化疗。

其中，需要特别注意患者出现颅脑的寡进展，治疗策略更为重要。因为一代 EGFR-TKIs 往往通过血脑屏障的作用较差，颅脑进展有可能是脑脊液中药物浓度不足导致，肿瘤细胞本身并不存在相应的耐药机制，而放疗可以打开血脑屏障，使更多的药物进入颅脑，从而更好的控制病灶，且放疗本身对肿瘤细胞具有较大的杀伤作用。

明确分子耐药机制

目前，一代 EGFR-TKI 的耐药机制已经发现几十种³，总体来讲可分为以下几类：

• EGFR 二次突变及结构的改变 (如 T790M 突变)；
• 旁路替代途径出现 (如 MET 扩增)；
• EGFR 下游通路再激活 (如 PTEN 基因缺失)；
• 调节细胞凋亡的通路受阻 (如 BIM 的多态性缺失)；
• 组织病理类型的改变 (如小细胞转化)；
• 药物转运蛋白的作用；
• 其他未明确机制。

T790M 突变是最常见的耐药机制，约占一代 EGFR-TKIs 耐药谱的半数。AURA3 研究提示，针对这部分患者，二线应用奥西替尼单药可以获得 10.1 个月的 PFS，远远优于化疗的 4.4 个月，因此奥西替尼是这部分患者二线的标准治疗手段⁴。

而针对 MET 高水平扩增的患者，克唑替尼是可以选择的治疗手段。

小细胞肺癌转化是一代 EGFR-TKIs 较为少见的耐药机制，对于这部分患者，应用原发性 SCLC 的经典方案——依托泊苷联合卡铂治疗，可以给患者带来获益，但其 PFS 仅有 3.4 个月⁵，尽管绝大多数的患者仍然继续携带原来的 EGFR 基因突变。

但既往个案报道发现，EC 方案的基础上联合 TKI 未能给患者带来获益，且是否继续携带 EGFR 突变也并不会显著影响患者预后⁶ (9.0 个月 vs 10.0 个月)。因此，从既往的数据来看，发生小细胞肺癌转化的患者，转化后的自然病程和原发性小细胞肺癌基本相似。

由于除了 T790M 突变外，一代 EGFR-TKIs 的耐药机制较为分散，没有第二个优势性耐药机制，因此当前即使发现其他耐药机制，由于缺乏针对性的靶向治疗药物，因此多数患者不得不回归传统的细胞毒药物治疗。

今年 ASCO 年会上，几款抗体偶联药物的出现为这部分患者的治疗提供了新的转机。如针对EGFR 和 MET 的双抗体药物 JNJ-372、针对 HER3 的抗体偶联药物 U3-1402 等 ^7,8。在 JNJ-372 的研究中，研究者纳入了 116 例患者，包括携带 20 外显子插入和三代 TKI 耐药的患者，总体 ORR 达到 28%，这是十分鼓舞人心的数据。而在 U3-1402 的研究中，纳入分析的 13 例患者，12 例出现瘤体的缩小。尽管这只是初步的探索性研究，但提供了新的治疗思路和更多的潜在治疗选择。

三代 EGFR 靶向药都逐渐纳入医保，通过使用合理的靶向药治疗顺序，要把对抗 EGFR 突变的牌打好，能将 EGFR 突变患者靶向药的治疗时间最大化，从而让患者得到持续临床获益，让 EGFR 靶向药这张牌成为制胜王牌。

去年，11 月 ESMO-ASIA 会议上 GioTag 的结果提示，先用第二代、耐药后根据 T790M 突变再用第三代的治疗顺序可让肺癌患者获得更长生存时间。

一代 EGFR-TKIs 耐药后的情况多种多样，没有一种治疗方案适合所有患者。根据患者病情特点及分子病理学特点，结合最新的循证医学依据制定的治疗方案，才是肿瘤「个体化」治疗的精髓。

作者：医者仁心 | 责任编辑：研小茜