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破伤风是由经皮肤或黏膜侵入人体的破伤风梭菌（clostridium tetani）分泌的神经毒素引起，其临床特征是肌肉痉挛，随着病情进展，轻微的刺激也有可能诱发全身强直性发作，从而导致各种并发症，甚至引起死亡，是一种特异性感染。我国早在西汉时期的《五十二病方》中就有关于破伤风的记载。 破伤风的病原体为破伤风梭菌，梭形芽孢杆菌属，革兰阳性的专性厌氧菌，芽孢广泛分布于土壤及环境中。尽管现在破伤风的发病率不高，但是在自然灾害发生时，破伤风将对公共健康产生潜在的威胁，2010年海地地震后其破伤风发病率较平时升高，严重自然灾害后破伤风病死率在19%~31%之间。破伤风梭菌可以通过破损的皮肤进入体内，通常是污染的物体造成的伤口（如：被泥土、粪便、痰液污染的伤口，钉子或针造成的穿刺伤，烧烫伤，挤压伤，烟花爆竹炸伤等），伤口内有坏死组织。另外还有一些较少见的感染途径，如表皮伤口、手术操作、昆虫咬伤、牙齿感染、开放性骨折、慢性伤口、静脉药物滥用等。在一个包含2422例破伤风患者的研究中，21.9%的患者没有发现明显的侵入伤口，推测破伤风梭菌也可能通过小的擦伤创面侵入机体。在厌氧环境下（如污染的伤口中）芽孢能够迅速生长为增殖体，释放外毒素从而致病。破伤风不会造成人群传播。 破伤风梭菌对活组织、淋巴结、血液无侵袭力，但可产生毒素引起发病。毒素有两种：溶血素和痉挛毒素。目前溶血素的作用尚未明确，可能造成组织损伤。痉挛毒素即破伤风毒素，是破伤风梭菌致病的主要因素。破伤风痉挛毒素是单链蛋白，分子量约150 kDa，由1315个氨基酸组成，被切割为重链和轻链，由二硫键连接在一起。重链的C末端负责与神经细胞突触前膜的结合及内化，含有破伤风毒素的囊泡沿轴突逆行转移到神经元胞体，与这些部位的受体不可逆结合，并转移至节前抑制神经元，其N末端协助轻链从囊泡转移到细胞质内。轻链具有锌离子依赖的肽链内切酶活性，能剪切囊泡相关的小突触囊泡蛋白-2，阻止囊泡中抑制性神经递质的释放，导致肌肉强直、痛性痉挛和自主神经不稳定。破伤风痉挛毒素是已知的毒力最强的一种毒素。 1临床诊断 破伤风的诊断主要依靠外伤史及临床表现。药物滥用注射、外伤、动物咬伤或抓伤、未完整破伤风主动免疫的患者，有牙关紧闭合并以下一个或更多的症状时需考虑破伤风诊断：苦笑面容，肌紧张，吞咽困难，呼吸窘迫，痉挛，或自主神经功能障碍，有外伤伤口时更明确。有时因受伤时间较长，可能伤口已愈合，或患者不能准确回忆受伤情形，应仔细寻找伤口。15%～25%的患者没有明确的近期外伤。压舌板试验简便易操作，具有很高的敏感性（94%）和特异性（100%），用压舌板触及咽后壁时，发生下颌反射性痉挛，而不是恶心反射。 2实验室诊断 破伤风治疗的主要原则：镇静镇痛和肌松控制痉挛、纠正自主神经功能障碍以避免耗竭；彻底清创和抗破伤风梭菌治疗；中和循环系统中的毒素；对症支持治疗。 破伤风的治疗流程见图2。 1镇静镇痛和肌松治疗，纠正自主神经功能障碍 破伤风痉挛往往需要适度的镇静镇痛甚至肌松治疗，尤其是重度破伤风患者。但是，在人工通气的支持下给予深度镇静和肌松可能会延长气管插管和机械通气的时间，增加呼吸机相关性肺炎、气管狭窄、脱机困难和急性呼吸窘迫综合征的风险。可供选择的药物有苯二氮卓类药物、硫酸镁、巴氯芬、丙泊酚、右美托咪定、苯巴比妥、水合氯醛、维库溴铵、吗啡、芬太尼等。 苯二氮卓类药物具有镇静、抗惊厥、抗焦虑、中枢性肌肉松弛等作用，非常适合用于破伤风，是控制破伤风肌肉痉挛的标准治疗方法，较常用的药物有地西泮和咪达唑仑，因一般使用时间较长，应逐渐减量。对于儿童破伤风，单独使用地西泮的生存率明显高于苯巴比妥联合氯丙嗪。咪达唑仑是一种短效苯二氮卓类药物，理论上是比地西泮更好的选择，但缺乏循证医学证据，需要更多的临床随机对照研究。右美托咪定为有效的α2肾上腺素受体激动剂，联合其它镇静镇痛药物用于破伤风的镇静，能降低镇静镇痛肌松剂的剂量。建议联合使用镇痛治疗，可以使用芬太尼、阿芬太尼、瑞芬太尼等，尤其是自主神经功能障碍的患者。 对于严重的破伤风，即使大剂量的苯二氮卓类药物和阿片类药物联合使用仍然可能不能有效控制肌肉痉挛，这时可能需要肌松治疗，可以选择维库溴铵、泮库溴铵、罗库溴铵、阿曲库铵等。肌松药物选择的原则与其他类型重症疾病类似。但泮库溴铵有儿茶酚胺释放作用，可能使自主神经紊乱加重，维库溴铵无此作用，为短效药物，需连续输注。使用肌松药物前必须行有创机械通气支持。 硫酸镁用于破伤风的治疗已有100多年的历史，但因现在破伤风患者数并不多，很难进行大规模的临床研究验证其疗效。Meta分析提示，没有证据显示硫酸镁能改变破伤风患者的病死率，是否改变ICU滞留时间和住院时间也不可知。一项研究发现静脉使用硫酸镁不能显著降低机械通气的时间及病死率，但可降低其他药物的剂量，如咪达唑仑、哌库溴铵、维拉帕米。硫酸镁具有肌肉松弛、血管舒张、降低心率、降低系统儿茶酚胺水平等作用，因此仍建议联合苯二氮卓类药物和神经肌肉阻滞剂以控制肌肉痉挛，并建议进行更多的临床研究验证其疗效。硫酸镁用量建议：静脉负荷剂量40 mg/kg，给药时间>30 min，维持剂量为体质量>45 kg静滴2 g/h，<45 kg时静滴1.5 g/h，直至痉挛被控制，或出现毒性反应。使用过程中注意监测膝腱反射、呼吸次数和尿量，查血镁浓度。 巴氯芬是一种GABA-B受体激动剂，但是口服制剂很难通过血脑屏障，在破伤风的治疗中效果不佳，研究发现鞘内给药可有效控制肌肉痉挛，但需要巴氯芬注射液和特殊的装置。 吗啡已被证实对破伤风相关的自主神经功能障碍有效，但机制尚未明确，可能与内源性阿片释放的补偿及一定的镇静作用有关，用法为：负荷剂量5mg后持续静脉泵入0.05~0.1 mg/(kg·min）或5 mg 每3 h一次，与α2受体激动剂联用可能更有效。芬太尼、瑞芬太尼、舒芬太尼等也有效。在一些病例报道及前瞻性研究中发现α2受体激动剂可乐定对自主神经功能障碍有效。β受体阻滞剂的使用存在争议，有引起猝死的报道，但有文献建议使用拉贝洛尔。发生低血压时，建议补液及静脉给予多巴胺或去甲肾上腺素。使用上述药物时需要持续监测血压。以上药物使用的证据多基于病例报告或小的病例系列研究，证据强度不高。 推荐意见8：破伤风患者需要镇静镇痛甚至肌松治疗以控制肌肉痉挛，可以使用苯二氮卓类药物、右美托咪定、芬太尼等。硫酸镁可以作为辅助，但不推荐常规使用。 推荐意见9：吗啡或芬太尼持续静脉滴注可用于控制自主神经功能障碍，β受体阻滞剂的使用存在争议，不推荐作为常规使用。发生低血压时，建议补液及静脉给予多巴胺或去甲肾上腺素。 2清创和抗破伤风棱菌治疗 存在于伤口中的破伤风梭菌会持续释放外毒素，因此早期彻底清创能中断毒素的释放，是破伤风治疗的重要措施，建议在给予TAT/HTIG/马破伤风免疫球蛋白后1～6 h行清创术，以避免清创导致伤口中的毒素扩散，清创前可将适量破伤风抗毒素浸润注射于伤口周围的组织中。凡能找到伤口，伤口内存留坏死组织、引流不畅者，均应行清创术，看上去已经愈合的伤口可能有窦道或潜行死腔，需要仔细检查，清除坏死和不健康组织，敞开伤口，充分引流，局部可用过氧化氢溶液冲洗。 抗生素在破伤风的治疗中发挥辅助作用，建议给予抗生素以抑制伤口中的破伤风梭菌增殖，推荐的一线用药有甲硝唑和青霉素。但青霉素对GABA-A受体有非竞争性的电压依赖性抑制作用，从而减弱突触后抑制反应。大剂量使用青霉素可能导致抽搐、肌阵挛、昏迷及严重精神症状等，称为青霉素脑病，理论上可能增强破伤风痉挛毒素的兴奋效应。因此一些学者认为甲硝唑可能是更好的选择，但是临床研究并未证明哪种药物更优。如甲硝唑和青霉素不宜应用，二线药物为头孢菌素、大环内酯类、万古霉素、林可霉素、氯霉素。青霉素剂量为80万U~100万U，肌内注射，4~6 h一次，或200万U~1000万U，每日分2~4次静脉滴注；甲硝唑为2.5 g/d，每日分3~4次口服或静滴，疗程一般为7～10 d。 推荐意见10：建议在给予被动免疫治疗后1～6 h彻底清创，清创前可将适量破伤风抗毒素浸润注射于伤口周围的组织中。 推荐意见11：抗生素在破伤风的治疗中发挥辅助作用，建议给予抗生素以抑制伤口中的破伤风梭菌增殖，推荐的一线用药有甲硝唑和青霉素。 3中和毒素 破伤风毒素对神经系统的损伤是不可逆的，因此发病后应尽快中和循环系统中的毒素。诊断后尽早使用人破伤风免疫球蛋白、破伤风抗毒素或马破伤风免疫球蛋白，首选人破伤风免疫球蛋白，推荐剂量为3000～6000 U，一次肌内注射，可多点注射。破伤风抗毒素的说明书治疗剂量为50 000～200 000 U，儿童与成人用量相同，静滴或多点肌内注射，以后视病情决定注射剂量与间隔时间，因不能使与神经细胞结合的毒素失活，且可能导致过敏反应及血清病，不建议盲目加大剂量或持续应用。注射破伤风抗毒素前适当应用激素可能减轻过敏症状或降低过敏发生率。鞘内注射人破伤风免疫球蛋白或破伤风抗毒素的疗效目前存在争议，且不能确保安全性，不做推荐。破伤风感染不能诱导机体产生免疫力，因此在应用TAT/HTIG时，对于之前已完成初始免疫的患者，在病情恢复时尽早给予一次强化免疫，如未主动免疫过或免疫史不清的患者，应完成基础免疫及强化免疫以产生长期的保护力。 推荐意见12：尽快使用人破伤风免疫球蛋白、破伤风抗毒素。人破伤风免疫球蛋白剂量为3000～6000 U，破伤风抗毒素的剂量为50 000～200 000 U。破伤风感染不能诱导机体产生免疫力，应给予主动免疫。 4支持治疗 破伤风患者易受声光刺激导致痉挛发作，尽量安置于单间暗室。严重的破伤风患者往往需要入住ICU，尽量收住单间，避免声、光刺激，减少不必要的操作。需注意在操作前增加镇静药物的剂量，否则会加重患者的痉挛。 破伤风患者易合并呼吸衰竭，需要加强气道管理，必要时尽早气管插管，给予机械通气，并及时气管切开。常见的并发症有院内感染、压疮、气管狭窄、消化道出血、深静脉血栓等。院内感染是最常见的并发症，主要有肺部感染、泌尿系统感染和伤口感染。预防误吸、床头抬高30°～45°，翻身拍背及震动排痰、声门下分泌物吸引、口腔护理、加强呼吸机内外管道的清洁消毒、保持气管导管气囊的充盈压不低.于25 cm H2O（1 cm H2O=0.098 kPa）、在进行与气道相关的操作时应严格遵守无菌技术操作规程等，有助于院内感染的控制。破伤风患者机械通气时多需要镇静，但仍应每天评估镇静药使用的必要性，及有创机械通气和气管插管的必要性，尽早脱机或拔管，尽早开展康复锻炼，这些措施可降低呼吸机相关性肺炎的发生，并需加强基础护理，防止患者坠床、骨折或舌咬伤，如发生呼吸机相关性肺炎，给予合理抗感染治疗。患者因长时间处于抽搐痉挛状态，需要加强心理疏导。 破伤风患者因反复阵发性痉挛抽搐，大量出汗，每日消耗热量和水分较多，需注意营养补充（高热量、高蛋白）和维持水电解质平衡，尽量采取肠内营养支持，只有存在肠内营养支持禁忌证时，方给予肠外营养支持，或肠内与肠外联合营养支持。 推荐意见13：破伤风患者应注意避免声光刺激，减少不必要的操作，在操作前增加镇静药物的剂量，病情较重者需要入住ICU。 推荐意见14：需加强气道管理，必要时尽早气管插管，给予机械通气，并及时气管切开，防治各种并发症，加强心理疏导。 推荐意见15：破伤风患者出汗多，能量需求高，必须进行早期营养支持（高热量、高蛋白），维持水电解质平衡。 |
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