系统性红斑狼疮的治疗目标是什么？

狼疮目标治疗理念和策略逐渐成为狼疮疾病领域研究和讨论的热点。

我们常说，系统性红斑狼疮（SLE：以下简称狼疮）应该引入目标治疗（treat-to-target，T2T）的理念——此理念最早于2011年3月由国内知名风湿病学家杨岫岩教授提出。一年半多以后，2012年底第一篇T2T/SLE的外文文章发表，此后，狼疮目标治疗理念和策略才逐渐成为狼疮疾病领域研究和讨论的热点。

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狼疮的目标治疗困境

尽管关于狼疮目标治疗的理念已逐渐深入人心，但是不论医生、还是患者，都常常会想，狼疮治疗要达到的目标是什么？

所谓的目标治疗，即制订一个可以改善疾病结局的目标，以此达到此目标制订临床策略。

在糖尿病和心血管疾病的目标治疗中，目标非常明确，就是控制好低密度脂蛋白胆固醇和糖化血红蛋白，而且低密度脂蛋白胆固醇和糖化血红蛋白在临床中都很好观察监测。

目标治疗在类风湿关节炎（RA）的应用是通过DAS28或SDAI评分评估病情活动情况，据此定期调整治疗方案，研究发现通过目标治疗管理RA，可有效改善放射学及功能结局。RA的目标治疗虽然没有糖尿病和心血管疾病那么简单便利，但也总是有临床可操作性。

那么，狼疮的目标治疗是什么？仿佛很难提出一个临床上便于观察乃至具有可操作性的目标，更谈不上围绕此制订临床治疗策略了。

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狼疮的治疗目标

经过这么多年的研究讨论，最近，我们终于有了相对清晰的治疗目标，即完全缓解/临床缓解。

上图是大家相对能达成共识的狼疮治疗目标，分为三个层次：

最高目标是完全缓解（Complete remission），但是，临床上要做到完全缓解对于大部分患者是存在困难的，研究表明仅有2%的患者能持续达到完全缓解状态超过5年。

如果未能做到完全缓解，那么我们目标放低一点，要求零激素临床缓解（Corticosteroid-free clinical remission）。

然而，如果要实现零激素临床缓解也存在困难，那么我们的目标调整为零激素或小剂量激素低疾病活动状态（Low disease activity without or with low dose corticosteroids）。

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狼疮缓解的定义

完全缓解，即临床-血清学缓解，包括以下几点：

①临床无症状体征，没有免疫炎症引起的尿和血液学检查异常；

②无血清学异常或血清学异常不显著；

③未使用药物治疗或仅使用抗疟药（临床常用的是羟氯喹）治疗。

临床缓解（又称为临床完全缓解），包括以下两点：

①临床无症状体征，没有免疫炎症引起的尿和血液学检查异常；

②未使用激素治疗。

只要达到以上两点，即使患者仍在进行抗疟药及免疫抑制剂治疗，仍属于临床缓解。

如果患者在接受小剂量激素治疗的情况下，临床无症状体征，没有免疫炎症引起的尿和血液学检查异常，我们又称为临床部分缓解。关于小剂量激素的定义，即≤5mg每天等量泼尼松剂量的激素。

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目标治疗策略

①早期治疗和治疗时间窗的把握

越早的开始治疗，能达到持续缓解并改善疾病预后的机会就越大，这一点是已经被证实并达成共识的。越晚开始治疗，需要的治疗力度越大，不论是疾病损伤还是药物损伤都更大，导致了不良的治疗结局。狼疮治疗的最佳时间窗是发病以后3~5个月内，至少是肾脏累及3~5个月内，否则治疗缓解率下降、临床复发率和发展为终末期肾病的机会增加。

②早期诊断有助于早期治疗

数据表明，狼疮从发病到诊断的平均时间是9个月，这导致患者错过了最佳的治疗时间窗而无法获得早期治疗。

国际狼疮协作组（SLICC）制订了新的分类标准，以期实现早期诊断，事实上研究表明，新的分类标准相比原来的美国风湿协会（ACR）分类标准，并不能更早地诊断狼疮。

我们也寄望于狼疮标志物，然而狼疮并没有单一特异且敏感性高的标志物，需要把所有的免疫学指标放在一起才可以做出诊断，给临床早期诊断带来了相当大的困难。

临床实践证明，患者首诊的医生对狼疮诊治是否有经验，是否对于零散的临床症状和指标有狼疮诊断的警觉性，成为了限制狼疮早期诊断的主要因素。

③激素减量

激素是狼疮治疗的重要药物，其重要作用不言而喻。但是，临床研究表明，激素是一把双刃剑，在治疗疾病的同时带来的不良反应和副作用不容忽视，甚至激素是影响狼疮患者长期预后和生存率的主要因素之一。即使是小剂量激素长期应用，也可以引起狼疮患者的累积损伤。因此，在临床和血清学指标均控制理想的情况下，应尽可能地减停激素。

临床上的“灰色地带”是患者临床症状体征控制理想，也没有免疫炎症引起的尿和血液学检查异常，但是血清学指标未能达到完全正常，这种情况下，激素如何减停似乎也没有明确的临床指南给予指引。

事实上，临床研究表明，对于处于“灰色地带”的这部分患者，小剂量激素用与不用，实际上对于疾病复发率和疾病进程的影响并无差异。与其留着小剂量激素迟迟不敢/不肯停药，不如停用激素后紧密地监测。对于激素零用药的患者，每3~4个月监测一次病情是必要的。

④减停药物需合理

我们强调了减停药物的重要性，但是需要强调的是减停药物需合理。只有在病情控制持续稳定的情况下，才可逐渐药物减量乃至停用。

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狼疮达标治疗的正反面

达标治疗提出至今已数年，有支持者，自然也有反对者。

支持者认为：

确定预设的目标有利于制订最优的治疗策略，从而提高疾病生存率改善预后。

制订有效的目标可以帮助有经验及经验相对不那么丰富的医生更好地管理狼疮。

明确并且具有临床可获得性的目标，有利于提高患者依从性。

反对者则认为：

基于狼疮疾病的异质性，要提出一个明确的治疗目标非常困难。

不同阶段不同疾病损伤的狼疮患者，治疗目标千差万别。

治疗目标如制订不恰当，容易使病人处于过度治疗或治疗不足的风险。

狼疮的临床目标和生物学目标常常是不能达到一致的。

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结  语

一个新的治疗理念的提出到成熟，是需要时间验证的。实践是检验真理的唯一标准。Whatever，我们一直在路上，Time will tell.

本文首发：余金泉医学科普

责任编辑：风禾

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