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历经周折,“血糖杀手”胰岛素原来是这样发现的!

 孟溪ProbeT连山 2019-08-30

糖尿病是现代社会非常常见的疾病。截至2015年,全世界共有4.15亿糖尿病患者,也就是说每11人中就有1个糖尿病患者

治疗糖尿病最常用的就是胰岛素

那么它是如何被发现的呢?

人类对于糖尿病的认识已经有几千年的历史。古希腊时代就有人通过尝尿来诊断糖尿病。

很早以前人们就认识到尿液的多少以及口渴的程度和血糖水平是有关联的。

19世纪的生理学家已经知道胰腺在整个身体的能量代谢过程中起着关键作用。但直到1890年,两名生理学家将狗的胰腺切除,他们才明白胰腺在血糖调节中起到的直接作用。

胰腺既有外分泌功能----分泌胰液等消化液,也具有内分泌功能----分泌胰岛素和胰高血糖素。内分泌主要由胰岛细胞完成

第一个提出“胰岛”,或“朗格汉斯岛”,推动人们对于胰岛认识,并了解其对血糖控制影响的人是生理学家爱德华·阿尔伯特·夏普·谢弗爵士,他在1894年左右首次提出这一观点。

1909年,比利时医学家Jeande Meyer通过切除实验犬的胰岛来观察血糖的变化,虽然他没有分离出这种物质,但是他提出了胰岛分泌物在血糖调节中的作用。

1921年, 加拿大多伦多大学的医生班廷博士(Frederick G. Banting,1891-1941)成为第一个从胰岛细胞中分离出胰岛素的人,并将其作为治疗糖尿病的潜在疗法。

当时有很多科学家试图提取胰岛素,但是都没有成功。

班廷观察到,其他科学家没有找到胰岛素,可能是因为消化酶在提取胰岛素之前就破坏了胰岛素。

1920年,班廷在一份病例报告中发现,病人的胰腺导管被结石堵塞后,外分泌消化酶的细胞萎缩,但是胰岛细胞却依然存活。这给了他很大的启发。

班廷的思路是把实验犬的胰腺导管绑起来,直到产生消化酶的细胞退化萎缩,留下胰岛细胞存活,然后提取残留物。

班廷并不是代谢领域的专家,所以他向多伦多大学(University of Toronto)生理学系主任约翰·詹姆斯·里卡德·麦克劳德(John James Rickard Macleod)教授请教,并请求使用他们的实验室时,这位受人尊敬的生理学家起初并不情愿。然而,班廷的坚持不懈和实验的结果说服了麦克劳德提供实验室。

虽然把胰脏导管绑起来使其分解并不是一个新的研究概念,但是绑扎后由于胰岛细胞退化较慢而将其分离出来的想法却引起了麦克劳德的极大兴趣。当时还没有人试图从完全退化的胰腺中提取胰岛细胞。

班廷又聘请了助手查尔斯·赫伯特·贝斯特(Charles Herbert Best)帮助分离胰岛素。麦克劳德协助研究的总体方向,并通过化学检测的方式直接测定血糖水平。

研究开始于1921年5月17日

最初进展缓慢,班廷每天都在做动物手术,10只绑扎胰腺导管的狗,其中就有7只死亡。

7月27日,他们终于准备好了一只成功切除胰腺的狗和一只绑扎胰管的狗。三天后,他们将退化的胰腺冷冻,研磨成糊状并过滤,然后待其至室温,并向没有胰腺的狗体内注射5毫升提取液。

他们每30分钟从这只狗身上采集一次血液样本,发现血糖从0.2%暂时下降到了0.12%

第二天早上,这只狗死于感染,但班廷从提取物中发现了调节血糖,可以对抗糖尿病作用的物质,他们将其命名为isletin。他们对isletin (后来成为胰岛素)的抗糖尿病作用充满信心。

下一个挑战是找到一种大规模生产胰岛细胞和胰岛素的方法,这样它就可以作为治疗糖尿病的大规模药物。

班廷意识到使用狗来产生胰岛素,难以满足需要的量。最终班廷和贝斯特开始使用牛的胰腺作为胰岛素的提取对象。

他们通过调整提取和浓缩的方法,成功地生产出了一种纯度更高的提取物。然后他们将这种提取物注射到一只没有胰腺的实验室狗身上。

这只狗的血糖从0.46%下降到0.18%。他们相信牛的胰腺是正确的方向,既经济实惠,又可广泛使用。

麦克劳德看到实验结果后,把所有资源都用于支持这项研究。然而,班廷和麦克劳德之间的紧张关系正在升级,因为班廷觉得麦克劳德在为他的工作邀功。而麦克劳德对班廷的态度和不断的怀疑感到沮丧。

随后,加拿大著名生物化学家詹姆斯·伯特伦·克里普(James Bertram Collip)也加入了团队,主攻提纯胰岛素,并最终达到可以在人身上安全使用的纯度。

然而,胰岛素并没有通过第一次临床试验。

第一个测试对象是一名患有严重糖尿病的14岁男孩----兰纳德·汤姆森。注射了克里普提纯的胰岛素后,血糖从0.44%下降到0.32%,葡萄糖排泄量也略有减少,但注射部位出现脓肿,而另一个糖尿病指标酮体水平也没有变化。

克里普进一步提纯了胰岛素,1922年1月23日进行的第二次临床试验取得了立竿见影的成功。汤姆森的血糖水平在24小时内从0.52%下降到0.12%,尿中酮体消失,葡萄糖的排泄量从71.1克下降到8.7克。

他们在接下来的一个月里又对另外6名糖尿病患者注射了提纯后的胰岛素,取得了类似的实验结果。

当所有这些临床实验进行的时候,班廷主要在为大规模生产胰岛素寻找新的方法,所以几乎没有参与临床实验和论文编写。

尽管关于谁应该因发现胰岛素而获得荣誉的报道仍有很多,争议也很大,但启动这个项目的人的是班廷(尽管他在这个领域的经验和知识有限)并组建了一个团队,使得胰岛素可以被分离提纯,用于糖尿病的治疗,拯救了千万患者。班廷的贡献是不可否认的。

1923年,班廷和麦克劳德共同获得诺贝尔医学或生理学奖班廷是第一位获得诺贝尔奖的加拿大人,并且他获奖时才32岁,是有史以来最年轻的诺奖获得者

加拿大为了表彰他的贡献,将一瓶人造胰岛素印在100元加币的背面

因为诺贝尔委员会有规定,一个奖项最多只能由三人平分。当时贝斯特没有被提名,班廷非常愤怒,几乎拒绝了领取奖项。最后在其他人的劝说下改变主意,与贝斯特分享他的荣誉和奖金。

当麦克劳德知道后,也对克里普做了同样的事情。

多年后,在班廷于1941年死于飞机失事很久之后,诺贝尔奖官方才公开承认贝斯特对胰岛素开发做出的贡献。

这就是胰岛素的发现过程,中间经历了各种困难,但是科学家为了人类的健康,不惧艰险,最终让人类获得了和疾病斗争的资本。

这里说一个题外话。1965年9月17日,中国首次合成了人工结晶胰岛素,为胰岛素大规模的商业化做出了巨大贡献。

当时在杨振林的倡导下,准备将这一成果报1979年度的诺贝尔奖。这是中国历史上第一次最接近诺奖的成果,但是最后没有评上。

现在有各种传闻,有的说是因为当时国内的政治环境;有的说是因为当时国家想报200人获奖等等。其实真实的原因是因为,当时我们合成人工结晶胰岛素的方法是已知的,并不是什么新的方法,而且其他国家也在使用,而诺奖是要求必须是完全原创,所以当时这一成果并未能得奖。

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