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作者：PM Dautt Medina，AJ Zavala，D。Solis Cano，GA Montejo Ruiz，NB Guzman Martinez; 学习目标1.了解骨龄的定义 2.了解骨龄评估的不同分类体系 3.了解儿童手部骨骼的正常发育 5.常见的生长迟缓和骨龄提前 年龄可以通过几种方式来定义：骨龄、形态年龄、第二性征发育年龄、初潮年龄和牙龄。这些参数都被描述为定义生理年龄的手段，在儿童成长期间，有几个因素对儿童的发育和生长有影响，因此，实际年龄不一定表示生物学成熟的程度。到目前为止，唯一可接受的成熟指标，从出生到成熟，是骨龄。尽管在XRay上检查的骨骼的成熟度仅表达了成熟过程的一部分，但是儿科医生和内分泌学家都同意承认骨龄的估计值，接近并反映个体的生物学年龄。 骨龄代表着骨骼的成熟度，通常是基于左手、左手腕或左膝盖的X线片获得的，用于多种临床实践已有超过75年的历史。儿童骨龄可能接近其日历年龄（儿童的真实年龄，基于出生年月计算），也可能与其日历年龄不相符。很多因素会影响骨骼成熟的过程，包括营养、遗传、激素和疾病状况。虽然许多医生在评估生长发育时常会要求进行骨龄测定，但其实骨龄可以为许多临床问题提供有用的信息。 表一 在产后发育的不同阶段，手和手腕中的骨骼是骨骼成熟度最合适的指标。 在大多数健康儿童中，对于腕骨，掌骨和指骨有一个确定的骨化序列，这种骨化非常稳定并且对于两种性别都是相同的（表1和表2）。 表二 从初级中心骨化的骨骼是骨干，而从次级中心骨化的骨骼是骨骺。随着次级中心骨化逐渐骨化，软骨被骨骼取代，直到只有一层薄软骨（骨骺板）将骨干骨与骨骺分开。附着在骨骺上的骨干部分被称为干骺端，代表骨骼的生长末端。只要骨骺软骨板持续存在，骨干和骨骺都会继续生长，但最终，成骨细胞不再繁殖，骨骺板骨化。那时，骨干和骨骺的骨质结构融合，生长停止（图1）。 图1。 骨龄是人类生长成熟的最常用生物量度，源于对手腕X线片观察骨骼发育的连续阶段的检查。 Greulich-Pyle以及Tanner-Whitehouse是当今最常用的骨骼年龄技术。 Greulich-Pyle： 美国儿科放射学家和内分泌学家最常用的评估骨龄的方法为Greulich-Pyle法。GP法首次发表于1950年，并于1988年修订，是基于俄亥州克利夫兰1000名儿童的射线照片建立的。GP法将手的整体视觉外观与标准骨龄图进行比较。这种方法的缺陷是建立的标准没有考虑不同骨骼的权重（如长骨与腕骨），且实际应用中难以完全符合某个标准骨龄，所以评价者必须主观判定符合哪个标准骨龄。这种方法评估速度更快，且简单易学，新手也能很快准确判断骨龄，且观察者间的误差与有经验的观察者相当。由于GP法简单快捷，76%儿科内分泌学家和放射学家优选它来确认骨龄。 第一个骨化中心出现在手部腕X线片上是头状骨，最后一个出现，也是最最常见的是拇指拇内收肌的籽骨。 出现的第一个骨骺中心是桡骨远端，接着是近端指骨→掌骨→中指骨→远端指骨→最后是尺骨。然而，这个序列有两个主要的例外：拇指远端指骨的骨骺，通常与掌骨的骨骺同时出现，并且第五指中间指骨的骨骺经常是骨化的最后一个（图2,3,4）。 图2。 图3。 图4。 Tanner-Whitehouse： Tanner-Whitehouse法最初是在1930年代为白种欧洲儿童建立的。Tanner-Whitehouse法第二版（TW2）基于1950年代和1960年代的数据，于1983年发表，并在2001年更新为Tanner-Whitehouse法第三版（TW3）。TW3法估算的骨龄比TW2法估计的略低。TW法计算桡骨、尺骨和短骨的分数，手部的每一个主要骨骼都会算入总分。一项meta分析认为，与TW2法或GP法相比，TW3法能更精确地预测白种人的年龄，而对于白人儿童，TW3法和TW2法都比GP法更精确。TW法评估骨龄需要7.9分钟，是欧洲内分泌学家推荐的方法。 Tanner-Whitehouse方法是一种骨骼特异性评分技术，其中根据某些明确定义的成熟度指标的外观，将指骨分数分配给选定的手腕骨骼。与先前的Atlas方法相比，这种技术的优势在于，骨骼之间的成熟差异在统计学上最小化，从而减少了骨骼之间的分歧。 图5。 图6。 两岁前的骨龄： 在生命的前两年内，骨龄难以计算。在出生时，手的X射线中没有骨化核，因为它们出现在生命的第一年。然而，数值方法SHS，基于足和左脚踝的侧位X射线，评估五个骨化核（跟骨，骰骨，第三楔和胫骨-腓骨的远端骨骺），根据成熟度标准给出分数。所有这些的总和给出了骨骼成熟程度，必须与一般人群的标准进行比较。 作为骨骼成熟的近似，我们来看下面的骨化核：在3个月时，桡骨的远端骨骺、大腕骨和足跗骨可以被看到，并且是前6个月内唯一的骨化核，然后出现其他的骨化核，通常女孩出现在10个月左右，男孩出现在15个月左右（图7）。 其他分类： 自1950年以来，Greulich和Pyle开发并出版了“手骨骼成熟图谱”，这在世界范围内是众所周知的，以帮助临床医生研究患有代谢紊乱或预后原因的儿童群体，以了解儿科人群的最终身高。 1952年，Girdany和Golden发表了一种评估骨龄的方法，该方法取决于肘关节，肩关节，髋关节，膝关节和踝关节以及脊柱关节的可视化（图8）。用患者的X线图片与标准图像对比骨化中心的外观，确定患者的近似骨龄和成熟度。 这种方法用于辅助评估骨骼成熟度，有一些研究文献比较了两种方法，结果显示最终结果没有显着差异。 图8。 还有一种按照肘部次级骨化中心出现顺序的英文单词第一个字母，助记词头顺序为 CRITOE， 后面数字为男性参考时间（图9,10）。 Capitellum 肱骨小头 2 岁 Radial head 桡骨小头 4 岁 Internal epicondyle (Medial epicondyle)肱骨内上髁 6 岁 Trochlea 肱骨滑车 8 岁 Olecranon 尺骨鹰嘴 10 岁 External epicondyle (Lateral epicondyle) 肱骨外上髁 12 岁 注意：女性提前1-2年
图9。
图10。 还有其他方法，包括Risser分类，根据髂嵴隆起的骨化和融合水平预测骨骼成熟度。该方法旨在用于患有脊柱侧凸的儿科患者。根据观察结果，骨化程度与脊柱骨骼成熟度相关。 MRI评估： 在常规扫描仪中使用单个冠状序列T1 VIBE-3D-WE的左手MRI是使用基于GP的标准对于青少年的骨骼年龄估计可行的无辐射替代方法。健康青少年的年龄可由专业读者在2 SD内通过手部MRI和Greulich-Pyle图谱正确估计，具有高度一致性。然而，当仅使用1 SD时，骨龄往往被估计为比实际年龄更老（图11）。
图11。5岁男性，左手头状骨和钩骨的MRI骨化，所有的指骨骨骺都显示；桡骨骨骺和豌豆骨，月骨在T2 Fatsat序列（黄色箭头）上更好的观察。 自动骨龄评估软件BoneXpert： BoneXpert方法是一种医疗软件，它通过手的15个骨骼边界的X射线进行重建，以计算每个骨骼（桡骨，尺骨和11个短骨）的固有骨龄。最后，它将内在骨龄转变为Greulich Pyle或Tanner Whitehouse骨龄（图12）。
图12：Bone Xpert软件截图 影响骨龄的因素： 成熟和生长的节奏在每个个体中是不同的，只要骨骺软骨的斑块持续存在，骨干和骨骺都继续生长。然而，成骨细胞会随着时间的推移而停止繁殖，骨骺板会骨化，这就是生长停止的时候。存在改变延迟或加速骨成熟过程的生理和病理原因。肥胖、遗传、环境因素、激素（甲状腺素，生长激素和性类固醇）都在骨骼成熟中起重要作用。肥胖或青春期早期儿童的骨龄和实际年龄之间存在分歧。 主要和次要的增长延迟： 生长的主要延迟是遗传缺陷，或产前损伤导致骨干缩短，而骨骺成熟没有显着延迟的结果。生长的次要延迟与营养，代谢或未知因素有关，例如特发性（体质）生长迟缓综合征（growth retardation syndrome）。 特发性短身高的患者骨龄常常延迟，8-11岁时平均为1.5 - 2年（范围0-4岁），所以每当生长发育延迟时，都与生长激素缺乏有关。骨龄的延迟并不总是意味着青春期的延迟，但是骨龄的延迟并不是存在生长激素缺乏的强烈论据。用生长激素治疗的患者，在青春期期间骨龄加速，但骨龄通常在大多数时间延迟。生长激素缺乏的主要原因见表3。
表3。生长激素缺乏的主要原因 在那些身高矮小且宫内发育迟缓的患者中，我们发现骨龄延迟达8年。然而，在青春期前阶段，会出现发生快速加速生长和过早降低自由生长速度。 先天性卵巢发育不全是由Turner在1938年首先描述，也称Turner综合征。临床特点为身矮、生殖器与第二性征不发育和一组躯体的发育异常。智力发育程度不一。寿命与正常人相同。母亲年龄似与此种发育异常无关。Turner患者骨骼成熟通常在出生后的第一次评估中稍微延迟，持续至10年，然后由于雌激素的全部或部分缺失而成熟延迟，最终身高一般与同龄人相差约20厘米，并有种族差异。
图 13：13岁的Sx Turner。手的骨龄（10-11岁），和CRITOE分类骨化核。 在慢性肾病中，我们发现骨龄延迟和青春期延迟。然而，它们在青春期期间的生长加速，随后逐渐失去高度（图14）。
图14。骨龄延迟图 造成身材矮小的内分泌问题通常伴有骨龄延迟，因此，骨龄正常能排除许多内分泌疾病和后续的其他检查。如患有严重甲状腺功能减退症儿童的骨骼成熟度不可能正常，因此，符合年龄的线性生长和正常的骨龄便不用考虑甲状腺疾病。极端条件下，医生必须认识到严重甲状腺功能减退症会造成促甲状腺激素释放激素过度分泌，对促卵泡激素和促黄体激素有交叉刺激作用，导致性早熟和骨龄延迟并发的异常临床特征。 某些药物会影响骨骼发育。最常见的，外源性皮质类固醇可能会抑制骨骼成熟，也可能不会。小剂量的外源性皮质类固醇，甚至是吸入皮质类固醇和口服布地奈德，也会在全身吸收，造成选择敏感性儿童骨骼发育延迟。治疗注意力缺陷/多动症时，苯丙胺和右旋苯丙胺会降低身高增长速度，并可能造成骨龄延迟。然而，在一项前瞻性研究中，服用兴奋类药物的儿童并未发现骨骼发育延迟。 骨龄提前： 正如有些家族可能出现体质性延迟，有些家族也可能出现体质性提前（提前发育）。很多家族带有性早熟病史。一般地，非洲裔美国女孩会出现性早熟，因此与白人女孩相比更容易出现骨骼发育提前。虽然白人儿童中，男孩8岁前、女孩9岁前很少进入青春期，但西班牙裔和非洲裔美国女孩最早可在6岁进入青春期。
图15：骨龄提前图表 导致骨龄提前的其他原因大多是性类固醇激素或肥胖症造成的。加速青春期的因素也会加速骨龄增加。在评估性早熟疾病时，骨龄快速增长是需要考虑的因素。充足的雌激素、睾酮或肾上腺素的产生是造成性早熟的病理性因素，这会造成骨龄的显著增加。卵巢、睾丸间质细胞或生殖细胞肿瘤可能会引发性早熟，导致骨骼快速变化。脑部肿瘤和畸形也可能引发中枢性性早熟，并伴随骨骼发育提前。肾上腺肿瘤和肾上腺疾病（如先天性肾上腺皮质增生症）会伴有骨龄提前。另外，甲亢也与骨龄提前有关，这可能与青春期发育无关。 引起大规模骨骼发育提前的最大原因是儿童肥胖患病率的增加。营养过剩与轻度骨龄提前明确有关。虽然在儿童早期，这些儿童通常比同龄人高，但他们中有很多人会更早进入青春期，生长板融合也更快。虽然原理并不完全明了，但两组研究人员发现评估胰岛素抵抗、胰岛素水平的HOMA升高与骨龄提前存在相关性，尽管这仅反映出更高的肥胖倾向而不是因果关系。很多临床医生认为甲状腺功能减退症和严重肥胖症的诊断存在联系，但骨龄提前通常不会伴随严重的甲状腺功能减退症。 高身高度的变形征象或不对称的存在，应该让我们思考与巨大儿相关的综合征（Beckwith-Wiedemann和Sotos综合征），这将显示出晚期延迟的快速增长的骨龄。 与青春期过程类似，含性类固醇激素的药物和补充剂也会造成骨龄提前。雌激素和口服避孕药会导致骨骺快速闭合并阻止进一步增长，它们被用于抑制生长疗法。 少数综合征疾病与骨龄提前有关。患有家族性男性性早熟的男孩由于睾丸间质细胞增生和睾酮分泌增加而导致骨龄提前。McCune-Albright综合征患者容易出现性早熟和甲亢，造成骨龄提前。Sotos和Beckwith-Wiedemann综合征这两种增生综合征也会加速骨骼成熟（图14,15,16,17,18）。
图16：女性5岁，腕骨的初级骨化中心。三角骨是骨化，大多角骨和舟状骨很少的骨化（白色箭头）。月骨尚未骨化（虚线圆圈）。注意所有掌骨和指骨，以及桡骨和尺骨的骨骺（蓝色箭头）存在的次级骨化中心。
图17。9岁的特纳综合征患者，患有短的第3/4/5掌骨。
图18。正常骨龄和多指畸形。 |
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