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郑素军 2019年8月23-24日在北京召开的“中华医学会第十九次全病毒性肝炎及肝病学术会议暨2019年中华医学会肝病学分会年会、中华医学会感染病学分会年会”上，首都医科大学附属北京佑安医院 郑素军教授做了“先天性高胆红素血症诊疗进展”的专题报告，现将精华分享如下。 1. Gilbert综合征与Crigler-Najjar综合征可以看做严重程度不同的UGT1A1基因病 1.1 UGT1A1基因突变所致黄疸 GS与CNS的共同分子遗传学基础是UGT1A1基因突变导致葡萄糖醛酸转移酶活性降低，临床上都表现为高间接胆红素血症。二者的区别在于葡萄糖醛酸转移酶的活性以及血中胆红素水平不同，因而疾病进展和预后有差异。因此可以将这两种疾病视为严重程度不同的UGT1A1基因病。GS代表较轻的一种表型，而CNS I型代表最严重的致死性的表型。具体临床表现见表1. 1.2 Gilbert综合征与Crigler-Najjar综合征相关 UGT1A1基因突变 GS最常见的UGT1A1基因突变，包括启动子区域TATA盒的TA插入突变[A（TA）7TAA]（UGT1A1*28），以及1号外显子的错义突变c.211 G> A（p.G71R）（UGT1A1*6）；其中UGT1A1*28在高加索人、非洲人较为常见，而UGT1A1*6在亚洲人群比较多见。其他较为常见的突变还有位于苯巴比妥反应元件(phenobarbital responsive enhancer module, PBREM)的c.-3156G>A和c.-3279T>G，1号外显子的错义突变c.686C>A(p.P229Q)，以及分别位于4号、5号外显子的错义突变c.1091C>T(p.P364L)、c.1456T>G(p.Y486D)。需指出的是，c.-3279T>G单独突变并不足以引起GS，它往往和UGT1A1*28共同作用导致GS。对上述位点进行基因型、单倍型与表型相关性分析，有助于理解患者不同胆红素水平的基因基础和协助诊断。另外，鉴于UGT1A1基因目前已发现超过160个突变位点，对其中与GS相关的突变位点进行归纳与特征分析，也有助于从基因水平理解GS的发病机制。 CNS I型常见的致病突变是位于UGT1A1基因的2-5号外显子的错义突变和无义突变。另外部分移码突变也可导致CNS I型，比如位于1号外显子的删除突变615delC和4号外显子的删除突变1220delA。CNS II型常见的致病突变位点与GS类似，为1号外显子的错义突变c.211G>A和5号外显子的错义突变c.1456T>G。需要注意的是，对于CNS I型患者，UGT1A1基因2-5号外显子的突变也可能影响UGT1A家族其他同种型的酶活性，影响特定底物代谢。 1.3 Crigler-Najjar综合征治疗进展 在治疗方面，对于CNS II型患者，可以采用苯巴比妥治疗或者光照疗法，一般预后较好，少数患者可进展为肝纤维化。CNS I型苯巴比妥治疗无效，所以出生一周内就需应用血浆置换或者光照治疗来降低胆红素水平，以防止脑组织损伤和胆红素脑病的出现，疾病后期往往需要肝移植。但是上述治疗都有其局限性，光疗对患者的生活质量影响很大，且随着年龄增长效果逐渐降低。肝移植术后需要免疫抑制治疗，也可能出现严重的并发症，而肝脏供体的缺乏也限制了肝移植手术的实施。目前研究显示，Gunn 大鼠由于缺乏UGT1A1酶，终生表现为高间接胆红素血症，为探索CNS I型的新型治疗方法提供了绝佳的动物模型。到目前为止，应用该模型，肝细胞或干细胞来源的肝细胞移植、间充质干细胞移植、腺病毒介导的基因替代治疗均被证明可显著降低胆红素水平，为彻底治愈CNS带来了曙光，但仍需进一步临床试验的证实。近期，我研究团队成功构建了组织工程肝脏，为进一步探讨其在Gunn大鼠中降黄疸作用奠定了基础。 2. UGT1A1基因突变与其他 2.1 UGT1A1基因突变与药物代谢 UGT1A1是一种重要的Ⅱ相代谢酶，通过增加底物水溶性而促进许多内源性和外源性底物排出。体内数据表明，GS个体中UGT1A1基因的转录和转录激活呈现较低的反应性，因此GS被视为产生药物毒性的潜在危险因素。研究显示，UGT1A1*28和UGT1A1*6多态性与伊立替康导致的药物毒性相关，可导致骨髓抑制（主要是中性粒细胞减少和血小板减少症）和腹泻等不良反应。此外，UGT1A1*28和c.-364C>T的纯合突变已被证明与阿扎那韦等蛋白酶抑制剂引起的高间接胆红素血症有关，严重者需要停药。因此，尽管GS是一种良性疾病，不需要特殊治疗，但在使用其他药物时，应考虑到UGT1A1酶活性降低对药物代谢的潜在影响。在未来，通过精确计算并诱导葡萄糖醛酸化可能是抵消酶活性下调的手段。 2.2. UGT1A1基因突变是否与肿瘤发生相关 UGT1A1基因多态性与肿瘤之间的关系是目前研究的热点。在大鼠动物模型上已证实，UGT酶缺乏诱导的雌激素的积累是诱导乳腺癌发展的关键因素。部分研究表明纯合的UGT1A1 * 28基因与肺癌和肝癌存在显着的相关性。此外UGT1A1 的插入突变也与罹患结直肠癌的风险有关。 但关于UGT1A1基因多态性与肿瘤发生是否相关这一问题，部分研究显示了相反的结果。有研究认为UGT1A1 * 28基因型与结肠的癌前病变及表型无关，甚至是子宫内膜癌和霍奇金淋巴瘤的保护因素。 2.3 UGT1A1基因无法解释的高间接胆红素血症 UGT1A1基因突变可以解释大部分高间接胆红素血症，但仍有部分患者缺乏或仅有单个UGT1A1致病突变。文献报道，其他参与胆红素代谢的基因如SLCO1B、葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(glucose-6-phosphate dehydrogenase, G6PD)均可影响胆红素水平。此外，UGT1A1基因与OATP2、G6PD基因之间的交互作用，可能增加黄疸发生的风险。了解UGT1A1基因以及UGT1A1之外的遗传因素，有助于理解高胆红素血症的发病机制、发展过程，从而指导临床诊疗、判断预后。目前胆红素代谢相关基因在引发先天性高胆红素血症的基因突变谱尚未阐明，不同基因的致病作用、是否存在协同效应、基因型与临床表型的内在联系也需要进一步探索。 3.轻度高胆红素血症的是否存在潜在益处 胆红素是哺乳动物红细胞中血红素分解代谢的最终产物，传统观点认为，胆红素具有神经毒性，血清胆红素水平显著升高可使胆红素通过血脑屏障，引起不可逆的脑损伤-核黄疸。此外胆红素还表现出各种细胞类型的细胞毒性，血清胆红素水平升高往往提示存在急慢性肝病。但胆红素同时也是一种有效的抗氧化剂，其抗氧化特性与维生素E或谷胱甘肽同样有效。 目前越来越多的证据显示，与高胆红素血症相关的遗传多态性可能对机体有益。新生儿的血液抗氧化状态与血液胆红素水平密切相关。临床研究表明，高胆红素血症可增加血液的抗氧化能力，从而降低氧化应激反应，改善自由基相关疾病的预后；相反，抗氧化能力降低可能与胆红素浓度较低的婴儿出现早产儿视网膜病变加重、视力下降和特应性皮炎恶化有关。儿童血清总胆红素水平还与代谢综合征、非酒精性脂肪性肝炎的患病率呈负相关。 对于成人而言，轻度高胆红素血症在氧化应激相关疾病的发生中具有保护作用。血液胆红素水平较高的患者，罹患冠状动脉粥样硬化、非酒精性脂肪肝、成人肌萎缩侧索硬化等疾病的风险更高。 轻度高胆红素血症患者是否受益仍有争议。与前述研究相反，一项前瞻性队列研究显示高胆红素血症与缺血性心肌病的风险无关。佑安医院研究团队进行了一项孟德尔随机化研究，结果表明胆红素与发生非酒精性脂肪肝的风险无关。 4.总结与展望 先天性高间接胆红素血症的致病基因及基因突变谱，包括UGT1A1基因以及UGT1A1之外的遗传因素，需要继续探索。CNS 的治疗是目前的难点，细胞和基因水平的替代治疗是未来可能的发展方向。UGT1A1基因突变、高胆红素血症与非酒精性脂肪性肝病、冠状动脉疾病、肿瘤等肝内外疾病发生发展的相关性，针对不同种族，但仍需多中心、大样本临床研究。 |
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