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2009年8月30日，在口服抗凝药历史上，注定是个值得纪念的日子。 这一天，在西班牙巴塞罗那召开的欧洲心脏病学会年会上，传来了激动人心的消息：新型口服抗凝药达比加群比经典抗凝药华法林，在非瓣膜病房颤卒中预防上，更安全、更有效[1]。 “这是半个多世纪以来，第一个比华法林更安全、更有效的口服抗凝药。” 这项大型临床研究的主要负责人之一，斯图尔特·康诺利（Stuart Connolly）教授兴奋地说道[1]。 华法林，这个抗凝领域中的神药，独孤求败了几十年。 然而，想要成功撼动华法林的霸主地位，可远没那么简单，无数人为之奋斗了半个多世纪。我们还曾亲眼目睹了一款被寄予厚望的“华法林撼动者”的崛起和倒塌。 转瞬即逝的「撼动者」 原本是灭鼠剂的华法林，自1954年被美国FDA批准用于抗凝以来，半个多世纪里，都是唯一一款用于预防房颤患者卒中的口服抗凝药[2]。 房颤是临床上最常见的心律失常。尽管有一些患者没有任何症状，但房颤会引发缺血性卒中[3]。 这是由于在房颤发生时，心房失去了正常的收缩功能，血液容易瘀滞在心房进而形成血栓，当血栓脱落后随着血液流动并会堵塞通向大脑的血管，缺血性卒中（“卒中”也就是我们常说的“中风”）就随之发生了。 而采用华法林治疗，可将非瓣膜病房颤所致卒中的风险降低60%[4]。 图源：healthline.com 可是神药也有它自身难以克服的缺点：由于华法林存在引发出血的风险，所以需要定期监测抗凝指标和调整用药剂量，来确保华法林达到最佳的抗凝效果[2]。这就给患者带来了极大的不便。 此外，华法林治疗的个体间差异较大，容易受食物、药物和基因的影响，起效慢、作用消除也慢[3]。 华法林的抗凝作用之所以难以控制，主要还是因为它不够“专一”。 我们知道，血液凝结是在一组凝血因子参与下完成的，这些凝血因子用一串罗马数字表示，它们有序地相互配合，逐级放大凝血信号，有人还形象地把它比喻成“凝血瀑布”，就像下面这张图所示。 黄线圈出的因子为华法林的作用位点 图源：researchgate.net 在这些凝血因子中，因子II、VII、IX和X的合成需要维生素K。而华法林刚好可以拮抗维生素，其作用如同在“凝血瀑布”的多个位点设立了关卡，阻断了凝血信号，从而发挥抗凝作用。除此之外，华法林还可以作用于另外两种凝血蛋白 [5]。 于是，科学家们开始寻找一种“专一”的抗凝药物。 这个时候，靠近“凝血瀑布”最下方的因子IIa即凝血酶（thrombin）引起了科学家们的注意。它可催化纤维蛋白原转变成纤维蛋白，参与血栓的形成，从而达到凝血目的[6]。 借助计算机建模和X射线晶体学等技术，科学家们开始设计抗凝效果好且生物利用度高的凝血酶抑制剂，走在最前面的曾是希美加群（ximelagatran）。 希美加群是一种前药，口服之后被降解为活性形式美拉加群(melagatran)，后者是专一性的凝血酶抑制剂。 在本世纪初，希美加群曾让人们喜出望外，许多临床试验都表明希美加群的抗凝效果比华法林更有效、更安全。2004年，希美加群还在德国获批上市，获得了第一个适应症：在择期进行的髋关节或膝关节置换术中，用于预防静脉血栓栓塞[7]。 然而当希美加群在进军房颤抗凝治疗时，却碰到了非常严重的安全性问题——肝毒性。 一项包含了13,000多人的大型前瞻性分析研究[8]显示，7.9%的希美加群治疗的患者出现了一过性无症状的肝脏酶升高——谷丙转氨酶（ALT）超出正常值3倍；而对照组（华法林治疗、低分子量肝素 华法林或安慰剂）中，只有1.2%的患者出现了ALT升高。 图源：pixabay.com 面对这样惨淡的事实，在2006年情人节这一天，希美加群的研发企业做出了艰难的决定：希美加群退出市场[9]。 此消息一出，无数人心都碎了！ 难道，房颤患者为了预防卒中就只能服用华法林，并要不断忍受血液监测带来的麻烦吗？ 当然不是，另一款凝血酶抑制剂的好消息其实已经在路上了。 旌旗招展 2005年12月22日，一项名为RE-LY的研究[5]开始了。 这项研究旨在比较达比加群与华法林对房颤患者的抗凝疗效，共纳入了44个国家的18,113名具有卒中风险的房颤患者。这些患者分为三组，分别接受达比加群110mg（低剂量）、150mg（高剂量）治疗，或调整剂量的华法林治疗。 研究平均随访时长达2年，主要的有效性终点是卒中或全身性栓塞，主要的安全性结果是大出血。 2009年8月30日，也就是我们文章一开始提到的欧洲心脏病学会年会发布好消息的同一天，《新英格兰医学杂志》刊登了RE-LY的研究结果[5]。 有效性方面，华法林组主要终点事件发生率为1.69%/年，低剂量和高剂量达比加群组主要终点事件发生率分别为1.53%和1.11%，相对风险分别降低了9%（HR=0.91, 非劣效检验P﹤0.001）和34%（HR=0.66, 优效检验P﹤0.001）。 安全性方面，华法林组大出血的发生率为3.36%/年，低剂量和高剂量达比加群组大出血的发生率分别为2.71%/年（P=0.003）和3.11%/年（P=0.31）。 达比加群与华法林的抗凝效果[5] 简而言之，低剂量的达比加群疗效与华法林相当但更安全，高剂量的达比加群疗效更好且安全性与华法林相似。 达比加群，完胜！ 而在肝毒性方面，在随访的第一年，受试者每月进行一次肝功能检查，没有出现ALT升高。也就是说，口服达比加群没有对肝脏功能造成比华法林更多的损伤。 疗效好、大出血少、没有肝毒性，还不需要定期监测，达比加群究竟是怎样做到的呢？ 原来，达比加群是针对凝血酶的直接抑制剂，由其前药达比加群酯降解而来。口服达比加群酯2小时左右，血浆中活性达比加群的浓度即可达到高峰，发挥抗凝作用[10]。 达比加群酯（a）与达比加群（b）化学结构[10] 与希美加群不同的是，达比加群酯降解成达比加群，靠的是分布在全身各处（包括血浆和肝脏）的酯酶，并非肝脏中的氧化还原酶。此外，达比加群80%经肾脏排出，只有很小一部分经肝脏代谢。这就解释了达比加群为何没有肝毒性[10]。 凭借着漂亮的研究结果，达比加群在2010年获得美国FDA批准[11]，并在2013年在中国获批[12]，用于降低非瓣膜病房颤患者的卒中和全身性栓塞风险。 可以说，达比加群的上市开启了新型口服抗凝药的时代。 在接下来的几年里，利伐沙班、阿哌沙班、依度沙班等Xa因子抑制剂也先后获批，用于预防房颤患者的卒中，它们的疗效都不劣于华法林[11]。 不同抗凝剂及其抗凝机制示意图 绿色-肝素；黄色-维生素K拮抗剂；红色-凝血酶直接抑制剂；蓝色-因子Xa抑制剂 图源：researchgate.net 至此，在房颤的抗凝治疗中，华法林不再一家独大。 不过在欣喜之余，一个比较严峻的问题摆在了医生面前：紧急情况下，究竟该如何迅速逆转抗凝作用？ 我们知道，房颤患者跟普通人一样，也可能会发生跌倒等意外、或是因为其它疾病需要接受紧急手术或操作，这时就需要快速逆转抗凝药的作用，恢复患者的凝血功能，让手术或紧急操作可以顺利进行。 在华法林多年的临床使用经验中，医生们已经有一套应对紧急情况的止血方法。比如可以通过维生素K、新鲜冷冻血浆、凝血酶原复合物浓缩物等，来逆转华法林的抗凝作用[5]。 然而，对于新型口服药来说，还没有专门的药物来逆转其抗凝作用。对于这个问题的解决，又掀开了抗凝的新篇章。 抗凝新篇章 这一次，达比加群的特异性逆转剂先行了一步。 早在2009年，达比加群还未上市之前，科学家们就已经开始研究达比加群的特异性逆转剂了[13]。 科学家们把达比加群的衍生物经过处理后免疫小鼠，最终经过一系列的加工和处理获得了一种人源化抗体片段（Fab），也就是依达赛珠单抗（idarucizumab）。 依达赛珠单抗是达比加群的特异性逆转剂，它可以与游离的或已经结合了凝血酶的达比加群结合，达比加群与之的亲和力是和凝血酶的350倍。并且依达赛珠单抗不具有凝血酶的催化活性，没有任何促血栓活性[14]。 依达赛珠单抗逆转达比加群的作用机制示意图 图源：creativebiolabs.net 2015年10月16日，依达赛珠单抗获得了FDA的加速批准[15]，并在2018年获得完全批准[16]，成为首个新型口服抗凝药的特异性逆转剂。 依达赛珠单抗逆转达比加群抗凝作用的临床研究RE-VERSE AD的最终结果，也登上了《新英格兰医学杂志》[17]。 这项临床研究共纳入了503名18岁及以上的接受达比加群治疗的患者。患者分为A、B两组，其中A组共301名，为出现无法控制或危及生命的出血的患者（如胃肠道或颅内出血）；B组共202人，为需要介入性手术或紧急手术或干预的患者（如髋骨骨折）。 主要终点为注射依达赛珠单抗4小时内，达比加群抗凝作用的逆转，这通过稀释的凝血酶时间（dTT）和蛇静脉酶凝结时间（ECT）测定。次要终点为恢复凝血和安全措施。 不论是dTT还是ECT评估，主要终点在100%的患者中观察到。在A组可评估患者中，出血停止的中位时间为2.5小时；B组可以在中位时间1.6小时后开始所需手术。 在90天的随访期间，A组中72.8%的患者、B组中90.1%的患者重新开始抗血栓治疗，并没有出现严重的不良反应。 也就是说，在紧急情况下，依达赛珠单抗可立即、安全和持续地逆转达比加群的抗凝作用。 故事讲到这里，抗凝药领域又迈入了新的阶段。 同样的，针对Xa因子抑制剂（利伐沙班和阿哌沙班）的逆转剂Andexanet alfa 也在2018年获得了FDA的批准[18]，用于发生致命性或无法控制的出血后的抗凝逆转。 Andexanet alfa是一种经过修饰的重组Xa。不同于依达赛珠单抗的特异性，Andexanet alfa除了能与利伐沙班和阿哌沙班结合起到逆转抗凝作用外，还能与一种叫做组织因子途径抑制物（TFPI）的蛋白结合，可能导致促凝活性，存在潜在的安全性问题，因此在使用时需密切监测[19]。 回顾口服抗凝药的历史你就会发现，对于新药的研发，我们从跌跌撞撞到步步为营。这背后有幸运的成分，比如华法林；有放弃的心痛，比如希美加群；有成功的喜悦，比如达比加群。 而这一切，都有赖于科技的进步和无数人的坚持。相信在抗凝领域，我们还会有更多的收获。 DW暗语 新药研发真是个耗时、耗力、耗财的活儿，致敬那些坚持在药物研发路上的人。
参考资料： [1]https://www./The-ESC/Press-Office/Press-releases/Dabigatran-vs-warfarin-as-long-term-anticoagulant-therapy-in-atrial-fibrillation [2]https://www./drugs/news-events-human-drugs/atrial-fibrillation-oral-anticoagulant-drugs-and-their-reversal-agents [3] Ezekowitz M D, Reilly P A, Nehmiz G, et al. Dabigatran with or without concomitant aspirin compared with warfarin alone in patients with nonvalvular atrial fibrillation (PETRO Study)[J]. The American journal of cardiology, 2007, 100(9): 1419-1426. [4] Hart R G, Pearce L A, Aguilar M I. Meta-analysis: antithrombotic therapy to prevent stroke in patients who have nonvalvular atrial fibrillation[J]. Annals of internal medicine, 2007, 146(12): 857-867. [5] Connolly S J, Ezekowitz M D, Yusuf S, et al. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation[J]. New England Journal of Medicine, 2009, 361(12): 1139-1151. [6] Stangier J. Clinical pharmacokinetics and pharmacodynamics of the oral direct thrombin inhibitor dabigatran etexilate[J]. Clinical pharmacokinetics, 2008, 47(5): 285-295. [7]https://www./script/main/art.asp?articlekey=33742 [8] Lee W M, Larrey D, Olsson R, et al. Hepatic findings in long-term clinical trials of ximelagatran[J]. Drug safety, 2005, 28(4): 351-370. [9]http://www./astrazenecapullsexanta.aspx [10] Eisert W G, Hauel N, Stangier J, et al. Dabigatran: an oral novel potent reversible nonpeptide inhibitor of thrombin[J]. Arteriosclerosis, thrombosis, and vascular biology, 2010, 30(10): 1885-1889. [11]https://www./articles/nrcardio.2017.180 [12] https://www. [13]https://www./press-release/fda-approves-praxbind-idarucizumab-specific-reversal-agent-pradaxa-dabigatran [14] Schiele F, van Ryn J, Newsome C, et al. A specific antidote for dabigatran: functional and structural characterization[J]. Blood, 2013, 121(18): 3554-3562. [15]https://www./press-release/fda-approves-praxbind-idarucizumab-specific-reversal-agent-pradaxa-dabigatran [16]https://www./press-release/fda-provides-full-approval-praxbind-specific-reversal-agent-pradaxa [17] Pollack Jr C V, Reilly P A, Van Ryn J, et al. Idarucizumab for dabigatran reversal—full cohort analysis[J]. New England Journal of Medicine, 2017, 377(5): 431-441. [18] https://www./viewarticle/896182 [19] Hu T Y, Vaidya V R, Asirvatham S J. Reversing anticoagulant effects of novel oral anticoagulants: role of ciraparantag, andexanet alfa, and idarucizumab[J]. Vascular health and risk management, 2016, 12: 35. 头图来源：pixabay.com |
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