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星期六 2019年8月31日 不忘初心，砥砺前行！ 非小细胞肺癌指南
2019年8月30日，美国国立综合癌症网络（NCCN）更新了非小细胞肺癌临床实践指南（V 2019.7），来自中山大学附属肿瘤医院的蔡修宇教授率先对更新内容进行解读，与大家分享。新版指南主要基于STARTRK-1试验、STARTRK-2试验和ALKA-372-001试验的数据和近期FDA批准的适应症，将恩曲替尼推荐作为ROS1阳性转移性NSCLC患者的一线治疗选择（2A类证据，首选）和作为NTRK基因融合阳性转移性NSCLC的一线治疗或后续治疗选择（2A类证据）。具体如下： 1.ROS-1重排阳性晚期NSCLC患者的治疗（NSCL-24） ●新增恩曲替尼（Entrectinib）作为R0S-1重排阳性晚期或转移性NSCLC的一个首选治疗选择。 2.NTRK基因融合突变阳性晚期NSCLC的治疗（NSCL-26） ●新增恩曲替尼（Entrectinib）作为NTRK基因融合阳性晚期或转移性NSCLC的一个治疗选择。 3.分子学检测和生物标志物分析原则（NSCL-G） ●FDA批准的IHC检测法的阈值 ►适合接受帕博利珠单抗一线治疗的PD-L1 IHC染色肿瘤细胞比例阈值由“50%”改为“≥1%”。 恩曲替尼介绍 恩曲替尼是一种口服TKI药物，可抑制多种酪氨酸激酶（包括ROS1和TRK）。恩曲替尼已经在ROS1阳性转移性NSCLC患者的几个1期和2期试验中进行了评估（II期：STARTRK-2试验；I期：STARTRK-1试验；I期：ALKA-372-001试验）。1,2来自这3项试验的接受恩曲替尼一线治疗的53名ROS1阳性转移性NSCLC患者的汇总数据显示总反应率为77％（95％CI，64％-88％；3例完全缓解）。1颅内总体反应率为55％（95％CI，32％-77％；4例完全缓解，7例部分缓解）。1,2在较大的ROS1人群（n=134）中，有31%的患者发生3级不良事件，有4％的患者发生了4级不良事件，有93％的患者发生了一件不良事件。虽然恩曲替尼比克唑替尼具有更好的CNS渗透性，但毒性也更大。 与拉罗替尼相似，恩曲替尼在患有无法切除或转移性的一系列实体肿瘤的年轻和老年患者中抑制TRK融合蛋白；因此，恩曲替尼也是一种与年龄和肿瘤无关的治疗方法。恩曲替尼已在NTRK基因阳性的转移性NSCLC患者的几个1期和2期试验中进行评估（2期试验：STARTRK-2试验；1期试验：STARTRK-1试验；1期试验：ALKA-372-001试验）。1,2在所有接受评估的使用恩曲替尼治疗的一系列实体肿瘤患者（n=68）中，观察到有32.4％的患者发生3级不良事件，包括贫血、疲劳、腹泻、外周性水肿、血肌酐增加、体重增加。有3例患者发生4级不良事件（天冬氨酸氨基转移酶增加、丙氨酸氨基转移酶增加、血尿酸、高尿酸血症）。来自这3项试验的10名NTRK基因融合阳性NSCLC患者的汇总数据显示，恩曲替尼的总反应率为70％（95％CI，35％-93％；7/10：7/7腺癌，0/3鳞状细胞癌、未分类或未分化的NSCLC）；有1例完全缓解。3大多数（70％）患有NTRK基因融合阳性的NSCLC患者先前接受过一线或多线治疗。在6例有CNS转移的患者中，恩曲替尼的颅内反应率为67％（4/6；2例完全缓解和2例部分缓解）。 在更新的2019.7版NSCLC指南中，NCCN非小细胞肺癌专家组推荐将恩曲替尼用于ROS1阳性转移性NSCLC患者的一线治疗（2A类证据，首选），并推荐将恩曲替尼用于NTRK基因融合阳性转移性NSCLC的一线治疗或后续治疗（2A类证据，基于这些数据和近期FDA批准）。1-4对于一些选择性的接受克唑替尼、色瑞替尼或恩曲替尼治疗后进展的ROS1阳性转移性NSCLC患者，建议使用劳拉替尼进行后续治疗（2A类证据）。 参考文献： [1].Drilon A, Barlesi F, De Braud F, et al. Entrectinib in locally advanced or metastatic ROS1 fusion positive non-small cell lung cancer (NSCLC): Integrated analysis of STARTRK-2, STARTRK-1, and ALKA-372-001 [abstract]. Cancer Research 2019;79:Abstract CT192. 获取网址： https://cancerres./content/79/13_Supplement/CT192. [2].Doebele RC, Ahn M-J, Siena S, et al. OA02.01: Efficacy and safety of entrectinib in locally advanced or metastatic ROS1-positive non-small cell lung cancer (NSCLC) [abstract]. J Thorac Oncol 2018;13:S321–S322. 获取网址： https://www./article/S1556-0864(18)31197-3/fulltext. [3].Doebele RC, Paz-Ares L, Farago AF, et al. Entrectinib in NTRK fusion-positive non-small cell lung cancer (NSCLC): integrated analysis of patients enrolled in three trials (STARTRK-2, STARTRK-1 and ALKA-372-001) [abstract]. AACR Annual Meeting. Atlanta, GA:Abstract CT131. 获取网址： https://cancerres./content/79/13_Supplement/CT131. [4].Drilon A, Siena S, Ou SI, et al. Safety and antitumor activity of the multitargeted Pan-TRK, ROS1, and ALK inhibitor entrectinib: combined results from two phase I trials (ALKA-372-001 and STARTRK-1). Cancer Discov 2017;7:400-409. 获取网址： https://www.ncbi.nlm./pubmed/28183697. 1.晚期或转移性NSCLC（非鳞癌）的系统治疗 ●在所有含有“贝伐单抗”的系统治疗方案中，新增了一个补充说明 ►FDA批准的一种生物类似药可用于替代贝伐单抗。 参考文献： [1].Thatcher N, Goldschmidt JH, Thomas M, et al. Efficacy and Safety of the Biosimilar ABP 215 Compared with Bevacizumab in Patients with Advanced Nonsquamous Non-small Cell Lung Cancer (MAPLE): A Randomized, Double-blind, Phase III Study. Clin Cancer Res 2019;25:2088-2095. 获取网址： https://www.ncbi.nlm./pubmed/30617139. [2].Reinmuth N, Bryl M, Bondarenko I, et al. PF-06439535 (a bevacizumab biosimilar) compared with reference bevacizumab (avastin((r))), both plus paclitaxel and carboplatin, as first-line treatment for advanced non-squamous non-small-cell lung cancer: a randomized, double-blind study. BioDrugs 2019. 获取网址： https://www.ncbi.nlm./pubmed/31338773. [3].Melosky B, Reardon DA, Nixon AB, et al. Bevacizumab biosimilars: scientific justification for extrapolation of indications. Future Oncol 2018;14:2507-2520. 获取网址： https://www.ncbi.nlm./pubmed/29690784. [4].Weise M, Kurki P, Wolff-Holz E, et al. Biosimilars: the science of extrapolation. Blood 2014;124:3191-3196. 获取网址： https://www.ncbi.nlm./pubmed/25298038. [5].Weise M, Bielsky MC, De Smet K, et al. Biosimilars: what clinicians should know. Blood 2012;120:5111-5117. 获取网址： https://www.ncbi.nlm./pubmed/23093622. 1.PD-L1表达阳性（≥1%）且EGFR、ALK阴性或未知和无使用帕博利珠单抗或阿特珠单抗禁忌的晚期或转移性NSCLC患者的一线治疗和后续治疗（NSCL-27） ●根据PD-L1表达水平，对“化疗联合免疫治疗”用于一线治疗的证据等级和推荐顺序作了修改。 ►腺癌、大细胞癌、NSCLC NOS ◊如果PD-L1≥50%，“卡铂或顺铂+培美曲塞+帕博利珠单抗”用于一线治疗是1类证据； ◊如果PD-L1为1%-49%，“卡铂或顺铂+培美曲塞+帕博利珠单抗”用于一线治疗是1类证据且为首选； ►鳞状细胞癌 ◊如果PD-L1≥50%，“卡铂+紫杉醇或白蛋白结合型紫杉醇+帕博利珠单抗”用于一线治疗是1类证据； ◊如果PD-L1为1%-49%，“卡铂+紫杉醇或白蛋白结合型紫杉醇+帕博利珠单抗”用于一线治疗是1类证据且为首选； 1.晚期或转移性NSCLC的检查和分型 （NSCLC-17） ●根据分子学检测（基因测序）和PD-L1表达结果对NSCLC进行的分类中，“PD-L1”的阈值由50%改为1%。新版指南根据检测结果将NSCLC分为以下7类作出治疗推荐： ►EGFR敏感突变阳性 ►ALK阳性 ►ROS1阳性 ►BRAF V600E阳性 ►NTRK融合突变阳性 ►PD-L1≥1%且EGFR、ALK阴性或未知 ►EGFR、ALK、ROS1、BRAF V600E、NTRK阴性或未知，PD-L1<> 2.PD-L1表达阳性（≥1%）且EGFR、ALK阴性或未知和无使用帕博利珠单抗或阿特珠单抗禁忌患者的一线治疗和后续治疗（NSCL-27） ●基于3期随机试验KEYNOTE-042和FDA新批准的适应症，将PD-L1≥1%作为晚期或转移性NSCLC患者接受帕博利珠单抗一线治疗的适应症标准。 ►帕博利珠单抗单药治疗一线用于PD-L1≥50%的患者是1类证据并且是首选。 ►帕博利珠单抗单药治疗一线用于PD-L1为1%-49%的患者是2B类证据，可考虑用于那些PS评分差或存在其它接受联合化疗禁忌的患者。 KEYNOTE-042介绍 入组人群： PD-L1表达水平≥1%但不存在EGFR突变或ALK重排的晚期非鳞状或鳞状NSCLC患者 试验组：帕博利珠单抗单药作为一线治疗 对照组：铂类为基础的化疗作为一线治疗 研究结果： ●PD-L1为1%-49%的患者：试验组与对照组的OS相似 ►试验组：OS 13.4个月（95％ CI，10.7-18.2） ►对照组：OS 12.1个月（95% CI，11.0-14.0） ●PD-L1≥50%的患者：试验组OS优于对照组 ►试验组：OS 20.0个月（95％ CI，15.4-24.9） ►对照组：OS 12.2个月（95% CI，10.4-14.2） ►HR 0.69（95% CI：0.56-0.85） ►P值=0.0003 发表文献： Mok TSK, Wu YL, Kudaba I, et al. Pembrolizumab versus chemotherapy for previously untreated, PD-L1-expressing, locally advanced or metastatic non-small-cell lung cancer (KEYNOTE-042): a randomised, open-label, controlled, phase 3 trial. Lancet 2019. 获取网址： https://www.ncbi.nlm./pubmed/30955977. 1.晚期和转移性肿瘤的检查（NSCL-17） ●分子学检测的项目新增“应包括NTRK基因融合” 2.NTRK基因融合突变阳性晚期NSCLC的治疗 （NSCL-26） ●该章节为新增页面，具体如下： 参考文献： Drilon A, Laetsch TW, Kummar W et al. Efficacy of Larotrectinib in TRK fusion-positive cancers in adults and Children. N Engl J Med 2018;378:731-739. 文章获取网址： https://www.ncbi.nlm./pubmed/29466156 论文摘要： 3.NTRK和拉罗替尼简介 ●NTRK ►全名：neurotrophic receptor tyrosine kinase ►中文名：神经营养因子受体酪氨酸激酶） ►很多种类的儿童和成人实体瘤可能由NTRK基因融合引起（如NTRK1、NTRK2、NTRK3）。NTRK基因融合编码原肌球蛋白受体激酶（TRK）融合蛋白（如TRKA、TRKB、TRKC），这些融合蛋白可成为实体肿瘤（包括肺癌、唾液腺癌、甲状腺癌和肉瘤）的致癌驱动因子。据估计，有0.2%的NSCLC患者存在NTRK融合，通常不与其它致癌驱动因子（如EGFR、ALK或ROS1）重叠存在。用于检测NTRK基因融合的方法有多种，包括FISH、IHC、NGS和PCR检测。在最近的一项临床试验中，NTRK基因融合是通过NGS（50）和FISH（5）检测。 ●拉罗替尼 ►拉罗替尼是一种口服TKI，可以在携带NTRK基因融合突变的多种实体肿瘤患者中抑制TRK。 1.ALK重排阳性晚期NSCLC患者的治疗 （NSCL-22,23） ●新增劳拉替尼（Lorlatinib）作为一线克唑替尼+二线“艾乐替尼、布格替尼或色瑞替尼”治疗后进展的一个治疗选择。 ●新增劳拉替尼（Lorlatinib）作为一线“艾乐替尼、布格替尼或色瑞替尼”治疗后进展的一个治疗选择。 参考文献 [1].Solomon BJ, Besse B, Bauer TM, et al. Lorlatinib in patients with ALK-positive non-small-cell lung cancer: results from a global phase 2 study. Lancet Oncol 2018;19:1654-1667. 获取网址： https://www.ncbi.nlm./pubmed/30413378 论文摘要： [2].Besse B, Solomon BJ, Felip E, et al. Lorlatinib in patients (Pts) with previously treated ALK+ advanced non-small cell lung cancer (NSCLC): Updated efficacy and safety [abstract]. J Clin Oncol 2018;36(15_suppl):Abstract 9032. 获取网址： https:///doi/abs/10.1200/JCO.2018.36.15_suppl.9032. 2.ROS-1重排阳性晚期NSCLC患者的治疗 （NSCL-24） ●新增劳拉替尼（Lorlatinib）作为“克唑替尼或色瑞替尼”治疗后进展的一个治疗选择。 END |
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