本文刊于:中华内科杂志,2020,59(02): 148-152 作者:潘思远 房静远 单位:上海交通大学医学院附属仁济医院 上海市消化疾病研究所 胃癌在全球的发病率及致死率仍位居前列,针对胃癌的靶向治疗是研究热点,但让患者获益的治疗仍占少数。目前被批准用于晚期胃癌靶向治疗的药物仅有曲妥珠单抗、雷莫芦单抗、阿帕替尼、帕博丽珠单抗及Nivolumab,且靶向药物的临床应用面临诸多问题。靶向药物的耐药、患者个体化的药物选择、靶向药物的合理使用等问题仍有待于进一步探究。本文就胃癌靶向治疗的研究成果及面临的挑战进行综述。 HER-2属于表皮生长因子家族成员,通过激活RAS-RAF-MRK-MAPK通路、PI3K-AKT等通路,最终加速肿瘤细胞增殖、生长及侵袭。 2.其他抗HER-2的靶向药物: 拉帕替尼(lapatinib)是口服的EGFR及HER-2双受体酪氨酸激酶抑制剂。然而,拉帕替尼一线或二线应用于胃癌的关键性Ⅲ期随机对照研究(TYTAN[5]及LOGIC试验[6])均以失败告终。可能与这两项试验未对患者的HER-2表达情况进行筛选有关,针对TYTAN试验的亚组分析显示,免疫组化HER-2(3+)的患者使用拉帕替尼获益明显(IHC'3+'与'1~2+'者比较,mOS 14.0个月比7.6个月,P=0.017 6)。拉帕替尼是否能改善HER-2高表达的胃癌患者的预后,还有待于进一步研究证实。 TDM-1是一种抗体偶联药物,将抗肿瘤药物与西妥昔单抗结合。但GATSBY试验结果显示,在HER-2过表达的晚期胃癌二线治疗中,TDM-1联合紫杉醇并未延长患者的中位生存期[7]。该药物的治疗效果还有待进一步试验验证。 VEGF家族通过一系列细胞通路加速肿瘤内新生血管形成,为肿瘤细胞提供充足的血供与营养。VEGF及血管内皮生长因子受体(VEGFR)在胃癌患者肿瘤组织及血浆中的表达与胃癌的侵袭性、临床分期和预后相关。目前针对晚期胃癌的抗血管生成靶向药物主要包括单克隆抗体(贝伐珠单抗、雷莫芦单抗等)及酪氨酸激酶抑制剂(阿帕替尼、瑞戈非尼等)。 EGFR在胃癌中的过表达率达50%~63%,其表达程度与肿瘤侵袭性呈正相关,与分化程度及生存时间呈负相关,即EGFR高表达则胃癌患者预后差,提示EGFR可能是胃癌治疗的一个靶点。但目前抗EGFR的靶向药物的相关临床试验均未得到满意的结果。 西妥昔单抗为EGFR的单克隆抗体,通过竞争性结合阻断EGFR下游酪氨酸激酶磷酸化及细胞内信号转导途径,抑制肿瘤增殖,诱导肿瘤细胞凋亡。但是Ⅲ期EXPEND临床试验中,西妥昔单抗联合XP化疗并未改善晚期胃癌患者的无进展生存时间、mOS及ORR[13]。 帕尼单抗可通过竞争性结合EGFR,阻止其与表皮生长因子或转化生长因子α结合,从而阻断肿瘤细胞的生长。但是,帕尼单抗联合化疗用于晚期胃癌治疗的Ⅲ期临床试验大多以失败而告终。REAL-3及AGITG ATTAX3 Ⅲ期临床试验提示帕尼单抗不能提高患者的生存率,反而会增加不良反应的发生率,主要不良反应包括皮疹、腹泻、血栓栓塞等[14,15]。帕尼单抗在晚期胃癌患者中的临床试验及药物开发逐渐被停止。 厄洛替尼及吉非替尼都是EGFR的TKI,可通过抑制EGFR高表达细胞中EGFR的自磷酸化,从而达到抗肿瘤的作用。但目前仅有体外或早期临床试验证实其可以降低肿瘤组织内EGFR的磷酸化水平,抑制肿瘤细胞增殖。在晚期胃癌患者中使用的有效性及安全性还有待进一步临床试验证实。 HGF/c-MET信号通路与肿瘤细胞的迁移、侵袭及肿瘤内血管形成密切相关。在胃癌患者中约有10%~15%的患者存在c-MET蛋白编码基因MET的扩增,其中约30%的患者MET高表达,且MET的表达程度与患者预后呈负相关。但目前针对该通路的靶向药物的相关Ⅲ期临床试验结果均不尽如人意。 利妥木单抗(Rilotumumab)是HGF的人源化单克隆抗体,在Ⅱ期临床试验中,利妥木单抗联合化疗能明显改善MET高表达晚期胃癌患者的预后(利妥木单抗联合化疗组与安慰剂联合化疗组比较,mOS:11.1个月比5.7个月,P=0.012)[16]。但RILOMET-1及RILOMET-2的Ⅲ期临床试验均因利妥木单抗联合组死亡率过高、安全性较差被提前终止[17,18]。 Onartuzumab为c-MET的单克隆抗体,在体外实验中可以通过阻止HGF与MET的结合发挥抗肿瘤作用,但Ⅲ期MetGastric试验显示,Onartuzumab联合FOLFOX6一线治疗HER-2阴性但MET阳性的胃癌患者未能改善其生存期,仅c-MET IHC 2+~3+的患者mOS提高了1.3个月,但差异无统计学意义[19]。因此,Onartuzumab未被批准用于临床,对于c-MET高表达患者应用Onartuzumab是否有效,还需扩大样本量后进一步证实。 克唑替尼(Crizotinib)是间变性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase,ALK)和MET的双重TKI,目前已在非小细胞肺癌中被验证有效。体外实验及小鼠实验显示,c-MET阳性的胃癌患者应用克唑替尼后,肿瘤生长受到了抑制[20]。Ⅰ期临床试验中2例c-MET扩增患者使用克唑替尼后均发现肿瘤组织缩小[21]。 目前尚未有针对HGF/c-MET的靶向药物被批准用于临床,但Onartuzumab及克唑替尼在MET高表达患者中显示了一定的疗效,还需进一步临床试验验证其安全性及疗效。 免疫检查点抑制剂是目前肿瘤精准化治疗的研究热点,这些药物可以恢复宿主T细胞对于肿瘤细胞的免疫杀伤作用,减弱肿瘤细胞的免疫逃逸,达到抑制肿瘤增殖和侵袭的作用。 帕博丽珠单抗(Pembrolizumab)是人源化程序性死亡受体1(PD-1)单克隆抗体,Ⅲ期KEYNOTE-059临床试验显示,帕博丽珠单抗能改善晚期胃癌患者的预后且程序性死亡受体-配体1(PD-L1)阳性及高度微卫星不稳定(microsatellite instability-high,MSI-H)的患者效果更佳,其主要的不良反应包括腹泻、甲状腺功能亢进、结肠炎等,大多数患者为1~2级[22]。目前,帕博丽珠单抗已被FDA批准用于PD-L1阳性或MSI-H的晚期胃癌患者的二线及以上治疗。 Nivolumab是一种抗PD-1抗体,Ⅲ期Attraction-2临床试验证实,对于二线治疗后仍然进展的晚期胃癌患者,使用Nivolumab能改善其预后(使用Nivolumab治疗者与安慰剂组比较,mOS:5.26个月比4.14个月,P<0.001)[23]。且Nivolumab的生存获益与PD-L1表达无关。目前仅日本批准了Nivolumab用于胃癌的超二线治疗。 Avelumab是另一种全人源化的PD-L1抗体,Ⅰb期临床试验证实,Avelumab单药用于晚期胃腺癌一线治疗后维持治疗或二线治疗均可以改善患者预后[24]。不良反应主要包括注射相关反应、恶心、肝损害等。JAVELIN、KEYNOTE-061等Ⅲ期临床试验并未发现其与化疗相比的优势[25,26],故目前尚未被批准用于临床,但由于Avelumab用药方便,且不良反应较化疗小,后续可能成为一线后维持治疗或二线治疗的一种选择。 联合免疫治疗或免疫治疗联合靶向治疗也是目前研究的热点,但目前Nivolumab联合Ipillimumab(抗CTLA-4单克隆抗体)[27]、帕博丽珠单抗联合曲妥珠单抗[28]虽然小幅度改善了患者的生存期,但相应联合组的不良反应明显增加,还需进一步评估联合治疗的获益程度。 尽管近年来人们对于胃癌发病机制的了解逐渐深入,针对胃癌的分子靶向药物也层出不穷,但目前仅有少数药物被证实有效且安全,最终应用于临床。目前,对于失去手术机会的晚期胃癌患者推荐其于确诊时即进行HER-2的基因检测。对于HER-2阳性的患者可一线应用曲妥珠单抗联合以铂类为基础的化疗,而对于HER-2阴性的患者仍选择化疗。对于一线治疗后进展的患者,可对其PD-L1表达及微卫星不稳定性进行检测,对于PD-L1阳性或MSI-H的患者可选择帕博丽珠单抗治疗,其余患者可以选择雷莫芦单抗联合紫杉醇或单纯二线化疗方案。阿帕替尼、帕博丽珠单抗、Nivolumab单药可用于三线治疗(图2)[29]。 注:ICH为免疫组化;FISH为荧光原位杂交;HER-2为人表皮生长因子受体-2;CX/CF为顺铂+卡培他滨/顺铂+5-氟尿嘧啶;PD-L1为程序性死亡受体-配体1;MSI为微卫星不稳定;MSI-H为高度微卫星不稳定 图2 美国国家综合癌症网络(NCCN)指南推荐的晚期胃癌靶向治疗方案的选择[29] 针对胃癌的靶向治疗仍有许多问题等待解决。首先,胃癌的基因异质性导致不同患者对于同一靶向药物会有不同的反应,许多研究者认为EXPAND、REAL-3和LOGIC研究的失败可能与这些临床试验盲目地将晚期胃癌患者不加筛选地纳入有关。然而,目前对于大多数靶向药物缺乏能评估疗效的基因。其次,基于肿瘤细胞迅速增殖且基因不稳定的特点,靶向药物耐药的发生无法避免,可能的处理对策是:(1)重新对肿瘤进行基因检测,选择新的靶向药物;(2)选择针对不同位点的靶向药物;(3)多靶点联合治疗;(4)继续同一靶向药物的治疗,更换与其联合的化疗方案。但尚未有足够的证据证明上述方式的可行性。 综上所述,尽管近年来在晚期胃癌的靶向治疗方面获得了巨大的突破,但仍有许多问题等待解决。需要在胃癌的病因学、分子诊断学等领域进一步探索与研究,需要更多的临床试验来证明不同靶向药物的疗效及安全性,才能帮助每一个晚期胃癌患者选择自己最适合的治疗方案。 参考文献(略) |
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