朱俊教授解读2019 ESC CCS指南：抗血小板 抗凝开启慢性冠心病抗栓治疗新时代

时隔六年，2019版ESC《慢性冠状动脉综合征（CCS）管理临床实践指南》于8月31日在European Heart Journal上发表。新指南推荐，对于高缺血风险、且无高出血风险的患者，应当考虑在阿司匹林的基础上联用第二种抗栓药物，用以长期二级预防（IIa，A）¹。利伐沙班是联合治疗的药物之一（见表2）。这是抗凝治疗方案首次被推荐用于慢性冠心病。我们特此邀请中国医学科院阜外医院、COMPASS 研究中国主要研究者朱俊教授，解读这一推荐意见。

表1.2019版ESC慢性冠状动脉综合征指南的推荐意见

表2. 联合抗栓治疗可选药物

从机制剖析：为何需要抗板 抗凝？

抗血小板治疗和抗凝治疗同为抗栓治疗的组成部分，是冠脉疾病二级预防的重要基石。

从血栓形成的机制来看，当动脉粥样硬化斑块破裂时，局部会释放大量的凝血酶，从而激活纤维蛋白形成，同时可致血小板活化聚集，形成血栓。此时除给予抗血小板药物以外，理论上抗凝药物可以通过抑制凝血酶爆发式生成，保证斑块破裂处的低浓度凝血酶水平，从而同时抑制纤维蛋白形成和血小板聚集^2,3。但这一机制的疗效和安全性需要临床试验证实。

图.抗血小板 抗凝双通道机制

抗凝探索，始于华法林，然终折戟

众所周知，抗血小板药物作用于慢性动脉粥样硬化性疾病患者已有大量循证医学证据，那么抗凝这一通路能否改善冠心病患者的预后?

既往研究发现，华法林单用或与阿司匹林联合使用，在心肌梗死后的二级预防减少终点事件方面优于阿司匹林单药，但与更多出血有关，包括颅内出血⁴。同时华法林使用的复杂性和出血风险限制了其在慢性冠心病的临床应用。包括华法林在内的抗凝治疗始终没有写入国际慢性冠心病治疗的任何指南的推荐之中。

NOAC联合抗血小板药，利伐沙班打破慢性冠脉疾病治疗僵局

非维生素K拮抗口服抗凝药(NOAC)中，达比加群（RE-DEEM 研究⁵）、阿哌沙班（APPRAISE-2研究⁶）和利伐沙班（ATLAS ACS 2–TIMI 51研究⁷）等均在急性冠脉综合征（ACS）的二级预防方面进行了探索。然而，目前只有利伐沙班在这一领域取得了明确的治疗证据。ATLAS TIMI-51研究显示利伐沙班联合抗血小板治疗，尽管出血事件增加，但可明确降低ACS患者不良心血管事件风险。在ACS患者中使用氯吡格雷或替格瑞洛的患者中，GEMINI-ACS研究还探索了利伐沙班2.5mg每日两次与阿司匹林的比较，发现两者的安全性相当，但由于是个II期研究，还需要更大规模的临床试验加以证实。

继ATLAS ACS 2–TIMI 51研究后，COMPASS研究进一步探索在利伐沙班联合阿司匹林的抗栓治疗在慢性冠状动脉疾病和外周动脉疾病的疗效和安全性。COMPASS研究⁸以“压倒性优势”的获益提前一年终止，打破了慢性冠状动脉疾病领域没有抗凝药的僵局。

COMPASS研究是利伐沙班最大规模的III期研究。研究表明，与单用阿司匹林相比，利伐沙班2.5 mg bid联合阿司匹林100 mg qd的抗栓治疗方案能够显著降低慢性冠状动脉疾病和/或外周血管病患者的卒中、心血管死亡和心肌梗死的复合终点达26%；其中，卒中减少44%、心血管死亡减少25%。联合治疗组全因死亡率减少达23%，数字上较单用阿司匹林组明显减少，但因课题提前终止，无法按照预先设定的方案进行统计学分析。联合抗栓治疗组以修改的ISTH标准判断大出血风险显著高于单用阿司匹林，但不增加致死性或颅内出血。以疗效终点和致命性大出血和重要器官出血为终点，联合治疗组可明显提高临床净获益。

基于COMPASS研究数据，欧盟委员会和美国食品药品监督管理局（FDA）⁹已批准利伐沙班2.5 mg bid联合阿司匹林用于慢性冠状动脉疾病和外周动脉疾病的治疗。利伐沙班也是第一个被批准用于上述两类疾病治疗的新型口服抗凝药*。此次ESC指南的推荐，将进一步推进这种治疗策略的普及。

作为COMPASS在中国的主要研究者之一，我很高兴能够在ESC 现场见证这一研究结果在发布后2年内被写入ESC CCS指南，相信这一方案能够进一步改善广大冠心病患者的预后，减轻疾病负担。

*慢性冠状动脉疾病和外周动脉疾病不是利伐沙班在中国获批的适应症，拜耳公司不推荐说明书外用药，以上信息仅供医疗卫生专业人士学术参考。

参考文献

1.European Heart Journal (2019) :doi:10.1093/eurheartj/ehz425.

2.Esmon CT. Targeting factor Xa and thrombin: impact on coagulation and beyond[J]. Thromb Haemost. 2014 Apr 1;111(4):625-33.

3.Angiolillo DJ, et al. Platelet thrombin receptor antagonism and atherothrombosis[J]. Eur Heart J 2010;31(1):17-28.

4.Anand SS, Yusuf S. Oral anticoagulants in patients with coronary artery disease. J Am Coll Cardiol 2003; 41: Suppl S: 62S-69S.

5.Oldgren J, et al. Dabigatran vs. placebo in patients with acute coronary syndromes on dual antiplatelet therapy: a randomized, double-blind, phase II trial[J]. Eur Heart J. 2011 Nov;32(22):2781-9.

6.Alexander JH, et al. Apixaban with Antiplatelet Therapy after Acute Coronary Syndrome[J]. N Engl J Med 2011;365:699–708.

7.Mega JL, et al. Rivaroxaban in Patients with a Recent Acute Coronary Syndrome[J]. N Engl J Med. 2012 Jan 5;366(1):9-19.

8.Connolly SJ, et al. Rivaroxaban with or without aspirin in patients with stable coronary artery disease: an international, randomised,double-blind, placebo-controlled trial[J]. Lancet. 2017 Nov 10. http://dx./10.1016/S0140-6736(17)32458-3.

9.FDA Okays Rivaroxaban Plus Aspirin for Chronic CAD, PAD. Medscape. Oct 12, 2018. https://www./viewarticle/903344.

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