屈昔多巴研究历史
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屈昔多巴（droxidopa）由日本住友制药（Sumitomo Pharmaceuticals）株式会社研制开发，于1989年8月在日本首次上市，至今已在包括美国和欧洲国家进行多项II、III期临床试验，其疗效和安全性都得到确切证实。该药获得了美国罕见病药品授权，并已获准美国FDA快速审批通道，用于与帕金森病（Parkinson’s disease，PD）、单纯性植物神经衰竭及多系统萎缩有关的、有征兆的神经性直立性低血压的治疗。但是关于屈昔多巴的研究目前不多，文中结合国内外最新临床研究、专家共识以及相关指南进行综述，希望能给广大临床医生提供专业帮助。 屈昔多巴研究历史 屈昔多巴并不是一个新化合物，由德国化学家Rosenmund等（1919）合成。BEYER等（1950）研究表明，在体内屈昔多巴可以被转化为去甲肾上腺素，这一转化过程需要L-芳香族氨基酸脱羧酶（L-aromatic-amino-acid decarboxylase，LAAAD）的作用，LAAAD同样可以将左旋多巴（L-dopa）转化为多巴胺（dopamine，DA）。Kachi等（1989）报道患有家族性淀粉样神经病和神经源性体位性低血压（neurogenic orthostatic hypotension，nOH）的患者，经过屈昔多巴600mg治疗后，血浆中去甲肾上腺素含量以及血压显著升高。因此，1989年日本批准了屈昔多巴在PD、多系统萎缩（multiple system atrophy，MSA）以及家族性淀粉样神经病中的nOH治疗。2000年批准扩大适用范围，可用于透析后症状性低血压。2014年，屈昔多巴通过FDA特殊快速通道获批（特殊快速通道旨在加快那些用于治疗严重或潜在危及生命疾病的尚未满足医疗需要的药物审评），被批准用于神经源性体位性低血压的治疗。2005年，在日本原料药合成的基础上，中国重庆圣华曦药业股份有限公司通过工艺改进，获得高纯度屈昔多巴晶型A，有效提高了原料药得率。屈昔多巴胶囊为3.1类全国独家首仿新药，于2012年1月获CFDA批准上市，也是屈昔多巴在中国市场的首次临床应用。 屈昔多巴的药动学 屈昔多巴可透过血脑屏障，口服吸收较好，生物利用度约为90%，且不受年龄和性别的影响。在体内的药动学过程符合二室模型，成年健康志愿者口服屈昔多巴200mg后，1.5-2.0h达血药峰浓度，且10h后体内药物几乎全部清除。MSA患者药物半衰期约为7h，单纯性自主神经衰竭患者的药物半衰期约为10h，与健康受试者比较，药物达峰时间与半衰期延迟。高脂肪餐对本药暴露量有中度影响，可使cmax下降35%，血浆浓度-时间曲线下面积（AUC）下降20%，Tmax延迟约2h。屈昔多巴经儿茶酚胺代谢途径代谢（图1），不经过细胞色素P450酶系统代谢，因此与其他经过细胞色素P450酶系统代谢的药物不会相互抑制或诱导，相互作用少。 屈昔多巴的作用机制 治疗nOH的机制 体位性低血压（orthostatic hypotension，OH）是指从卧位到站立位时，在3min内收缩压下降≥20mmHg（1mmHg=0.133kPa）或者舒张压下降≥10mmHg。OH患者从卧位到站立位时，可能会经历由脑灌注不足引起的一系列症状，包括轻度头晕、视力模糊、乏力、认知功能障碍、晕厥，严重限制了患者行走和（或）站立等日常活动。OH是一种自主神经系统功能障碍，是由于去甲肾上腺素释放不足造成的，主要原因与心血管适应机制不能补偿站立时静脉回流的减少有关。 OH的病理生理学上分为两类：nOH（结构性）和非nOH（功能性）。其中，nOH主要病因是由节后交感神经元的退行性疾病（如PD和单纯性自主神经衰竭）或调节交感神经激动的中央通路丢失（如MSA），使血管内去甲肾上腺素受体激活能力缺陷导致。在PD患者中nOH出现概率为37%-58%，MSA患者中为75%，100%出现在单纯性自主神经衰竭患者中。治疗轻度OH病例应先考虑辅助治疗，比如增加水和盐的摄入量、使用强力袜、腹带或抬高床头；无效时考虑采用药物治疗，最常见的药物为米多君、屈昔多巴。 当交感神经系统受损时，屈昔多巴可以通过脱羧作用转化为去甲肾上腺素，从而增加外周交感神经系统的去甲肾上腺素水平。屈昔多巴转化途径：①作为交感神经活动的中心刺激者，屈昔多巴可透过血脑屏障，至少从理论上讲，其能够增强中枢神经系统的去甲肾上腺素生成，激活脊髓交感神经元。②作为一种外周交感神经递质。屈昔多巴可以被神经节周围的交感神经细胞所摄取，转化为去甲肾上腺素；当交感神经被激活时释放，即在周围交感神经细胞中充当一种生理交感神经递质。③由屈昔多巴合成的去甲肾上腺素也可以作为一种循环激素，然而转化为去甲肾上腺素所需要的LAAAD酶，在胃、肾脏、肝脏及整个身体中得到广泛表达，因此屈昔多巴可以在神经元外转化为去甲肾上腺素，释放到血液中。作为一种循环激素产生加压效果，这一过程可以激活α1受体以增强血管收缩以及β1受体以增强心率。尽管在大脑和脊髓中有可能的作用靶点尚未被研究，据推测最有可能的效应器应该是蓝斑核，蓝斑核是脑中主要产生去甲肾上腺素的核团。蓝斑核涉及很多跨越大脑皮质、下丘脑、脑干和脊髓与兴奋、认知功能、自主神经控制有关的通路。据报道，在周围性自主神经功能紊乱以及交感神经元变性患者（例如单纯性自主神经衰竭）中，屈昔多巴可以在非神经元组织中转变为去甲肾上腺素；在中枢性自主神经变性而周围性交感神经元完整时（例如MSA），可以在神经元或非神经元组织中转变为去甲肾上腺素。因此，在治疗多巴胺β-羟化酶（DBH）缺乏引起的OH病例中有其独特优势。需要关注的是，在2017年ACC/AHA/HRS晕厥指南中，屈昔多巴作为IIa级证据被推荐用于PD、单纯性自主神经衰竭以及MSA合并OH的治疗。 治疗步态障碍的机制 PD患者中，典型的步态障碍包括弯腰、步态冻结、脚步拖曳以及跌倒等。冻结步态被定义为：在没有已知原因的情况下无法启动脚步，最常见是在脚步启动和转身时，尤其是在有障碍物、门廊和紧张以及注意力分散的时候。冻结步态出现在大约7%的早期PD和超过半数的晚期患者中。如Giladi报道，冻结步态中的某些类型是可以应用左旋多巴治疗的，但是有一些冻结步态表现为左旋多巴耐受。之前的一项研究显示，DA在某些冻结步态患者中并无益处。1993年，有学者提出早期的PD患者其步态障碍可以应用左旋多巴进行治疗，但是晚期PD或者长期左旋多巴治疗的患者在前进和倒退出现明显异常（冻结现象），并且对左旋多巴治疗没有明显疗效，推测肌强直主要与DA能系统相关，而冻结步态和运动不能主要由去甲肾上腺素系统障碍引起，并且在PD患者大脑中确实观察到去甲肾上腺素含量显著下降，其原因是DBH缺乏。据早期研究报道，虽然屈昔多巴可以透过血脑屏障进入中枢神经系统，但是由于其浓度不够因此未达到预期治疗效果，一方面是由于外周神经系统的代谢；另一方面是因为大脑毛细血管具有高LAAAD和儿茶酚-O-甲基转移酶活动，从而产生功能性屏障。在一项动物实验中，采用DBH基因敲除小鼠，结果显示运动缺陷是由去甲肾上腺素功能障碍所产生的，而非DA能功能障碍。据推测，屈昔多巴改善冻结步态的主要机制可能是，其透过血脑屏障后补充节前神经肾上腺素系统而改善冻结步态（图2），但是其确切的机制仍待研究。 屈昔多巴治疗nOH的临床试验 一项大型III期临床研究NOH301中，纳入的162例OH病例，包括PD、MSA、单纯性自主神经衰竭以及自主神经病变的非糖尿病患者，经过7d的随机双盲（剂量：屈昔多巴100-600mg，tid）、安慰剂对照治疗后，结果显示屈昔多巴对平均OHQ总分的改善显著优于安慰剂。在OHQ症状分项中，改善最明显的是“眩晕或头晕感”；在OHQ症状影响分项中，改善最明显的是“一段时间站立能力”。平均直立收缩压增加值为（11.2vs.3.9）mmHg，平均仰卧收缩压增加值为（7.6vs.0.8）mmHg（屈昔多巴组与安慰剂组比较）。研究证实在有症状的nOH患者中，屈昔多巴能改善症状，减轻相关症状对日常生活的影响，增加直立位收缩压，且耐受性良好。该项研究是关于nOH的I级证据。需要注意的是，由于试验时间仅7d，关于屈昔多巴的长期安全性还需要继续观察。 临床研究NOH303在6个国家69个中心进行，由3个连续阶段构成，即3个月非盲试验；2周双盲、安慰剂对照试验；9个月非盲试验（接受屈昔多巴100-600mg，tid不等剂量）。试验过程使用直立性低血压问卷表（Orthostatic Hypotension Questionnaire，OHQ）中OHSA量表6项以及OHDAS量表4项的进行评分；二级疗效评估还包括使用站立测试（orthostatic standing test，OST）以及临床总体印象评分（Clinical global impression rating score，CGI），见图3。除此之外，还测量卧位抬高30°、站立、坐位收缩压和舒张压，试验共入组103例患者，79例完成OL-3个月试验的病例中，75例随机入组DB-2周试验，其中69例完成第2阶段试验，最终有54例（52.4%）完成12个月的试验。在12个月的非盲试验中，第1个月OHQ评分即下降了3.29个单位，与基线比较几乎下降了50%，并且这种下降幅度持续至12个月的试验完成。OHSA和OHDAS评分也有相似的结果。CGI-S结果显示nOH症状减轻，第1个月，临床医生报告有90.2%的患者症状得到改善，83.5%的患者nOH症状得到改善；至第12个月，收缩压和舒张压明显升高，直立性收缩压的平均增加值为6.9-14.0mmHg；舒张压均值也从基线值的4.3mmHg升至63.0mmHg，患者经屈昔多巴治疗后，获益情况与之前短期临床相似，显示了屈昔多巴治疗nOH的长期疗效。需要注意的是，临床医生在此研究中也发现了屈昔多巴的延滞效应，即在停药之后仍然有一段时间的治疗效应。此研究证明在使用屈昔多巴治疗1年后，患者nOH症状以及直立性收缩压得到改善，显示出良好的耐受性和有效性。然而，此项临床研究仍然存有一定的局限性，包括研究要素的设计，比如入组病例在早期的短期研究中被证实对屈昔多巴有药物应答。此外，在双盲治疗期间，该研究没有充分的证据显示在第2阶段情况下，对照组与安慰组组间比较具有统计学意义的效果。 III期临床试验NOH306A中，随机、安慰剂对照试验纳入51例由PD等疾病而导致的nOH患者，采用双盲试验确定最优剂量后，患者按照最优剂量进行8周的维持治疗，其中屈昔多巴组24例，安慰剂组27例，使用OHQ量表对患者低血压情况进行评价。结果显示：屈昔多巴组和安慰剂组在8周的维持治疗后，OHQ量表平均得分分别下降了2.2和2.1。第1周，屈昔多巴组站立时的收缩压平均升高了12.5mmHg。屈昔多巴组和安慰剂组分别有54%和59%的患者报告了跌倒事件，但是与安慰剂组比较，屈昔多巴组报告的跌倒次数减少了50%。 在NOH306A基础上进行的另一项III期临床试验NOH306B，增加病例数为171例（接受屈昔多巴100-600mg，tid，不等剂量。剂量从100mg开始进行滴定），试验评分量表换为OHQA#1，着重监测头晕、眩晕、视力模糊感等。在第1周时，屈昔多巴组OHSA项目#1评分提高2.3个单位，安慰剂组提高1.3个单位（P=0.018）；屈昔多巴组患者收缩压升高了6.4mmHg，安慰剂组升高0.7mmHg（P=0.032）。在随后的2、4、8周的OHSA项目#1两组的评分比较，差异无统计学意义。试验显示屈昔多巴治疗伴OH的PD患者症状以及血压改善的短期有效性，但长期有效性仍然需要观察。 2008年，欧洲和美国就屈昔多巴在OH疗效上已做了研究。欧洲在4个国家的10个中心进行，在2001年一项临床试验的基础上进行，选取了121例病例（其中MSA患者55例、PD患者66例），随机分为屈昔多巴100mg、200mg、300mg治疗组和对照组，每日3次，持续28d。结果显示，屈昔多巴治疗组可以减少直立性血压下降值，明显优于对照组，并且300mg组有着最大的临床获益。由于900mg/d的总剂量较大，试验中也对患者的耐受性进行了监测。在整个治疗过程中，患者并未出现心动过速以及心动过缓的症状，可见其有效性及安全性。美国试验中，除了与欧洲试验相似的临床获益以外，更加细化研究了屈昔多巴与左旋多巴以及LAAAD抑制剂如卡比多巴的合用，研究显示当卡比多巴使用剂量200mg时会影响屈昔多巴转化为去甲肾上腺素，但是日常处方剂量并不会达到如此高的剂量，因此日常使用卡比多巴并不会影响屈昔多巴转化为去甲肾上腺素从而发挥疗效。 屈昔多巴治疗冻结步态的临床试验 一项关于PD临床研究（2015），为多中心、随机、双盲、安慰剂对照临床研究，选择Hoehn-Yahr分级为III级及以上PD病例共240例，随机分为药物组及安慰剂组，在既往左旋多巴剂量不变的基础上加用屈昔多巴600mg/d，治疗8周。疗效评价指标为UPDRS-I、II、III量表和CGI，对僵直、震颤等运动功能和日常生活能力进行评价。两组患者的基线资料如性别、年龄、体重以及疾病严重程度、服用药物差异无显著性。屈昔多巴添加治疗14和57d，反映日常生活能力的UPDRS-II和反映运动功能的UPDRS-III评分均差异有显著性（P<0.01）。与治疗前基线比较，UPDRS-II和UPDRS-III在14和58d也有明显区别（P<0.01），表明屈昔多巴可以改善PD患者的日常生活能力和运动功能。对强直、静止性震颤，轮替运动的主要运动指标单项分析显示在治疗14和57d，两组间比较均差异有显著性（P<0.01），说明屈昔多巴在改善强直、震颤及轮替运动功能效果明显。 Fukada等（2013）在关于屈昔多巴治疗冻结步态的III期临床研究中，使用屈昔多巴与恩他卡朋合用治疗冻结步态。恩他卡朋（儿茶酚-O-甲基转移酶）可抑制屈昔多巴在周围神经组织代谢，以提高其在脑内的含量。入组的16例患者分为3组：屈昔多巴组（5例）、恩他卡朋组（5例）以及两药联用组（6例），仅两药联用组病例显示出冻结步态的显著改善，尤其在左旋多巴耐受病例中更为明显，这或许能够为临床医生在冻结步态的治疗提供一条新思路。 Narabayashi等（1982）发现步态冻结不仅与脑内缺乏DA有关，还与去甲肾上腺素相关，并且在9例PD患者加用屈昔多巴治疗后可以改善步态。有研究报道1例患PD病程4年的77岁患者，维持治疗药物为左旋多巴和苄丝肼，在联用10d屈昔多巴后，患者的冻结步态得到了改善；而当停用屈昔多巴后，即使他仍在使用左旋多巴和苄丝肼，但是在第3天改善的冻结步态恢复到之前状态。李蒙燕等最新的关于原发性冻结步态的文献中，其中1例患者加用屈昔多巴100mg，tid后，冻结现象有所改善，患者由原来完全无法行走改变至大部分时间能勉强开步，冻结步态筛查问卷（freezing of gait questionnaire，FOGQ）评分由原来的24分降至18分。需要注意的是，目前尚无屈昔多巴在治疗步态障碍上的大型临床研究，因此其有效性和安全性仍需进一步研究证实。屈昔多巴治疗步态障碍疗效的文献总结见表1。 屈昔多巴的安全性及不良反应处理 安全性研究 一项大型长期跨国多中心（7个国家111个中心）、开放的III期临床试验，入组病例参加了之前的随机双盲、安慰剂对照试验，共入组350例OH患者，包括PD、单纯性自主神经衰竭、MSA以及非糖尿病自主神经病变患者，在平均363d（治疗时间从2-1133d，从2009年2月至2012年10月）的治疗中接受屈昔多巴100-600mg，tid。当病例的站立收缩压>180mmHg或者卧位舒张压>110mmHg时或是到达屈昔多巴最大剂量（600mg，tid）时试验终止。第1个月及之后每3个月进行1次评估，主要评估内容包括不良事件、生命特征（包含血压、心率等）以及实验室检测结果。治疗过程中，不良事件、心血管相关不良事件以及卧位高血压发生率分别为24%、5%和5%。需要注意的是，研究人员认为大部分不良事件与屈昔多巴药物本身无关。总而言之，有75.1%（263/350例）患者报告了不良事件，常见不良事件为跌倒（23.4%）、尿路感染（13.4%）、头痛（12.0%）、晕厥（12.0%）及头晕（9.7%），见表2。大部分（92.3%）不良事件均为轻度或中度，而且大部分均为病症本身引起的常见不良事件（如跌倒、尿路感染、晕厥）而非药物不良反应。有23.7%（83/350例）患者出现了严重不良事件，包括晕厥（2.9%），肺炎（2.0%）和脱水（2.0%），研究人员认为这些不良反应仍然来自潜在的神经源性疾病。有5.4%病例报告有25件心血管相关性不良事件发生，其中10件为轻度，9件为中度，6件为重度。严重的心血管相关性不良事件包括：房颤（1例）、呼吸骤停（2例）、心梗（2例）以及心脏骤停（1例）。发生房颤的病例有服用治疗房颤药物史。除了不良事件以外，整个试验过程出现了20例死亡事件，45%出现在MSA患者中，60%为病程进展、呼吸系统障碍以及感染；另有1例原因未知；余死亡病例（7/20例）主要是心血管疾病引起的，其中3例患有致命心血管病并且有治疗史。除不良事件以外，其他安全性评价还包括：生命体征，以血压[基础收缩压（122±23.5）mmHg、舒张压（72±11.9）mmHg]和心率[基础心率为（71±10.1）次/分]作为评价指标，在监测的大部分时间中，收缩压和舒张压与基线比较，差异无显著性，并且未见舒张压>120mmHg的病例；第12、18和24个月时监测心率为（1±9.8）、（3±11.5）和（0±8.9）次/分。以上结果提示屈昔多巴长期使用耐受性较好。 除此之外，一项屈昔多巴短期使用的安全性Meta分析中，入组随机对照试验（RCTs）485例患者，其中，屈昔多巴组246例，安慰组239例。分析汇总后提示，与安慰组比较，OHQ平均值为0.61，P=0.004；晕厥/头晕平均值为0.83，P=0.008；站立收缩压均值为4.09mmHg（P=0.03）。屈昔多巴组不良事件发生率与安慰组比较，差异无显著性[RR=0.98，95%CI:0.85-1.14，P=0.83]，结果表明了屈昔多巴在短期治疗中的有效性与安全性。 常见不良反应 屈昔多巴临床试验最常见的不良反应是头痛、头晕、恶心、血压升高和疲劳。目前FDA批准用于治疗OH的药物仅有米多君和屈昔多巴，米多君是α1-激动剂，其主要机制是通过血管收缩增加动脉和静脉的血流，增加了站立位、坐位和仰卧位收缩压/舒张压。虽然，目前在两者安全性上无头对头研究报道，但是近期一项关于米多君有效性和安全性的系统评价和Meta分析显示米多君在卧位高血压病患者的治疗中，有增加某些不良反应的风险，比如竖毛反应、寒颤以及肠胃不适。而目前的文献中，未见屈昔多巴有明显的卧位血压升高风险，因此，屈昔多巴有可能在卧位高血压病患者中有更好的治疗效果。相较于米多君，屈昔多巴不显著升高卧位血压，血压控制效果也优于米多君，耐受性较好。但是，与安慰组比较，屈昔多巴组仍然有较多的卧位血压升高不良事件报告，提示在屈昔多巴的治疗中告知患者用药注意事项的重要性，用药注意事项的内容主要包括：白天避免仰卧姿势、避免在睡觉前4h服用药物以及抬起床头。 屈昔多巴与其他药物联合应用的注意事项 1. 屈昔多巴不得与以下药物合用：①含有卤素的吸入性麻醉剂（如氟烷）：合用可能出现心动过速和室性纤颤。这是因为含有卤素的吸入性麻醉剂可增强心肌细胞对去甲肾上腺素的敏感性；②儿茶酚胺制剂（如儿茶酚胺）：可能导致心律失常和心脏传导阻滞。因为相加的刺激作用会增加心脏的兴奋性。 2. 屈昔多巴与下列药物合用需谨慎（表3）。 特殊人群的使用 目前为止，孕妇以及哺乳期妇女并没有获得可靠的临床试验数据。动物实验表明当使用剂量分别为0.3，1和3倍于女性的最大推荐剂量时，胚胎/胎儿死亡率呈剂量依赖性，并且服用屈昔多巴4h后，在大鼠乳汁中可监测到高浓度屈昔多巴，甚至在48h后仍可以监测到。但是由于哺乳类动物的物种差异，这些数据不能完全说明对人类的影响，但也不允许在人类进行人体试验。生产商建议孕妇禁用、哺乳期妇女谨慎使用屈昔多巴。 在屈昔多巴的临床试验中，有年龄超过75岁的91例老年患者。在统计学上，未发现有效或安全的差异有显著性，但不能排除老年人存在更敏感的因素。 总结 屈昔多巴是一种新型的去甲肾上腺素前体药物，可用于多种治疗领域。经过日本的多年临床使用经验后，屈昔多巴于2007年在美国获得孤儿药认证，并且2014年FDA批准其用于nOH的治疗。屈昔多巴已经被证明能够改善患有自主神经病变患者的症状，这些症状会导致站立或被动倾斜时的心输出量的不适反应。在临床领域广泛应用之前，需要更多的证据证明其持续的效果。尽管如此，屈昔多巴仍然是具有提高神经退行性疾病患者生活质量的前景药物。
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