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Clinical significance of heart failure combined with functional mitral regurgitation 郑刚 作者单位：300250 天津市第三中心医院分院心内科 通讯作者：郑刚，电子信箱：tjdsyyzg@sohu.com 在过去的半个世纪，心血管疾病的预防、诊断和管理进步明显，发达国家心血管死亡降低三分之二，急性冠状动脉综合征、瓣膜性和先天性心脏病、高血压、心律失常的病死率都显著降低，只有心力衰竭(heart failure，HF)是个例外，HF已成为全球沉重的疾病负担[1]。因此，对于HF发病机制、临床诊断和预后判断的研究日见增多。功能性二尖瓣反流(functional mitral regurgitation，FMR)是指二尖瓣叶正常或接近正常的情况下，左心室收缩功能发生障碍或左心室心腔扩大导致二尖瓣环被牵拉，当心脏收缩时，血液通过没有关闭完全的二尖瓣反流到左心房的现象[2]。因此，FMR的出现反映了左心室功能和心腔直径发生变化，而且与HF患者短期和长期预后相关。本文回顾了近年发表的有关HF与FMR的研究，探讨HF伴发FMR的临床意义。 壹 FMR的流行病学特征 目前有关国内HF患者合并FMR的流行病学资料尚不清楚，Kaneko等[3]为了探讨日本HF人群真实世界FMR的发病率，对2004—2011年单中心数据库内17 517例新发HF患者进行研究。结果发现，在1 701例HF患者中，104例发生中/重度FMR，1 597例为无FMR或轻度FMR。FRM患者基线特征为高血压和血脂异常发生率低，扩张型心肌病、心房颤动(atrial fibrillation，AF)和纽约心功能分级(NYHA)Ⅲ/Ⅳ发生率高。FMR患者血B型利钠肽(brain natriuretic peptide，BNP)水平高，但左心室射血分数(left ventricular ejection fraction，LVEF)较低，更常用心血管药物。Kaplan-Meier曲线分析发现，FMR患者全因死亡率、心血管死亡率和因HF住院显著升高。校正COX回归分析显示，FMR患者全因死亡危险(HR＝2.179)、心血管死亡危险(HR＝2.371)和因HF住院危险(HR＝1.819)均升高了2倍。另一项研究入选了506例射血分数降低心力衰竭(heart failure with reduced left ventricular ejection fraction，HFrEF)患者，其中86例为中/重度FMR患者，420例为非FMR患者。经分析发现，HFrEF患者中发生FMR者的老年、高血压和缺血性心脏病少，而慢性肾脏病(chronic kidney disease，CKD)、扩张型心肌病发生率高，NYHA分级为Ⅲ/Ⅳ多。FMR患者BNP水平高、LVEF低。Kaplan-Meier曲线分析发现，FMR患者全因死亡率、心血管死亡率和因HF住院显著升高；FMR与终点事件独立相关[4]。 Ennezat等[5]入选了37例因射血分数保留心力衰竭(heart failure with preserved left ventricular ejection fraction，HFpEF)引起呼吸困难的住院患者和26例非HFpEF相关呼吸困难者。HFpEF和非HFpEF相关呼吸困难组分别有32例和6例FMR。在治疗48 h后，26例HFpEF相关呼吸困难患者的临床症状获得明显改善，肺动脉压显著降低；而非HFpEF相关呼吸困难者肺动脉压没有发生改变。Benjamin等[6]研究也发现，HF患者二尖瓣叶正常或接近正常也可以发生FMR，FMR与左心室舒张末容量和其他临床危险因素相关。但很难用超声多普勒定量FMR，因为每次测定的结果变异性大，FMR严重依赖左心室腔的负荷。而用超声多普勒定量FMR往往低估了FMR的反流量，FMR反流孔为椭圆形，而计算FMR反流量是按圆形几何公式计算的。 虽然国内缺少有关HF合并FMR的资料，但日本人群数据显示，HF患者多发FMR，FMR的发生与心脏收缩功能严重程度和左心室舒张末容积相关。HF合并FMR患者基线特征为老年、高血压和高血脂少，LVEF低、NYHA分级高、血BNP水平高，近期和远期预后差。临床采用超声多普勒定量FMR往往低估了FMR的反流量。 贰 FMR的诊断方法 目前最常用的方法是采用三维(3D)超声心动图测定HF患者二尖瓣叶总面积和二尖瓣关闭面积。Beaudoin等[7]比较了心脏计算机断层显像(CT)与3D超声心动图测定二尖瓣叶结果。采用心脏CT测定二尖瓣总瓣叶、关闭和二尖瓣环面积，并采用3D超声心动图进行验证。并将参试者分为HF伴FMR组、HF不伴FMR组和对照组。结果显示，心脏CT与3D超声心动图检查结果相似：总二尖瓣叶面积(R＝0.97)、二尖瓣关闭面积(R＝0.89)和二尖瓣环面积(R＝0.84)。HF无FMR患者的二尖瓣面积最大，其次为正常对照组，最小为HF伴FMR患者。与未发生FMR患者相比，FMR患者二尖瓣叶面积与二尖瓣关闭面积比值显著降低、二尖瓣叶面积与二尖瓣环面积比值显著降低。该研究结果提示，心脏CT对二尖瓣叶面积、二尖瓣关闭面积和二尖瓣环面积的测定与3D超声心动图相似；二尖瓣叶总面积与二尖瓣关闭面积和二尖瓣环面积比值的降低代表失代偿的发生。 一项分别在休息和运动状态下，通过3D多普勒超声心动图测定轻/中度FMR患者静脉对比面积(vena contracta area，VCA)来判断预后的研究，入选了62例慢性收缩功能不全伴有和不伴有FMR患者。所有入选者均接受休息和运动状态下VCA测定，平均随访17个月。结果显示，在基线与未发生终点事件患者相比，发生终点事件患者休息状态和运动状态VCA均较高。COX回归分析显示，休息状态VAC高(HR＝7.6)、运动诱导VAC高(HR＝5.1)可独立预测复合终点事件的发生。该研究提示，休息和运动状态下，3D多普勒超声心动图测定的VCA可预测轻/中度FMR患者的临床预后[8]。 目前对FMR诊断和反流量估测均采用超声心动图，但近年有研究证实心脏CT对二尖瓣叶面积、二尖瓣关闭面积和二尖瓣环面积测定与3D超声心动图相似；二尖瓣叶总面积与二尖瓣关闭面积和二尖瓣环面积比值的降低代表失代偿的发生。此外，休息和运动状态下，3D多普勒超声心动图测定的VCA可预测轻/中度FMR患者的临床预后。 叁 FMR与预后的关系 FMR反映了左心室收缩功能障碍和左心室舒张末容量负荷增多，而后两者决定了HF患者的短期和长期预后。ATTEND研究探讨了急性失代偿性心力衰竭(acute decompensated heart failure，ADHF)与FMR的关系，该研究入选了4 842例参试者，在出院时3 357例参试者接受FMR(正常、轻度、中/重度)与HFpEF和HFrEF患者发生主要终点事件(全因死亡或因HF再住院)的评估。随访到530 d时，多变量分析显示，与无FMR相比，伴有轻或中度FMR的HFpEF患者发生终点事件的危险均升高40%(HR＝1.40和1.40)。与无FMR相比，伴有中/重度FMR的HFrEF患者发生终点事件危险升高41%(HR＝1.41)，但伴有轻度FMR的HFrEF患者终点事件危险没有显著升高(HR＝1.09)。该研究提示，HFpEF患者即使有轻度FMR也可导致不良预后的发生[9]。 Wada等[10]采用FMR来预测ADHF患者住院和出院的预后，经过对349例因ADHF住院患者研究，多变量COX比例风险分析显示，在出院时中/重度FMR(HR＝1.70，P＝0.04)、logBNP和NYHA分级Ⅲ/Ⅳ可独立预测预后；中/重度FMR和BNP≥200 pg/ml可独立预测长期预后，但BNP<200>HR＝1.60)和98%(HR＝1.98)。在HFrEF患者中，缺血性FMR仅中/重度者复合终点事件发生率发生升高67%(HR＝1.67)。在非缺血性HF组，HFpEF和HFrEF患者合并FMR与终点事件危险无关。该研究结果提示，缺血和非缺血性病因决定了FMR与HF患者预后的关系[11]。 De la Espriella等[12]评价了FMR对ADHF住院患者短期不良事件发生率的影响。该研究前瞻性入选938例因ADHF住院的HFrEF患者。分析显示，在随访到90 d后，与正常/轻度FMR相比，中/重度FMR患者复合终点事件发生率显著升高。多变量分析发现，中度和重度FMR复合终点事件发生的危险分别升高50%(HR＝1.50)和63%(HR＝1.63)。该结果提示，HFrEF患者常见FMR，中/重度FMR可预测ADHF患者的短期预后。另一项研究评估了FMR对接受最佳药物治疗的HFrEF患者临床预后的影响。采用前瞻性研究方法，将576例HFrEF患者纳入研究对象，并进行长期观察，评价指标包括在基线时测量NYHA分级、超声心动图、侵入性血流动力学、生化指标(即N末端B型利钠肽原、前体中段肽、前肾上腺髓质素、肽素)。在62个月(52～76个月)的中位随访时间中，47%的患者死亡。结果显示，HFrEF患者伴有严重FMR可使死亡率升高76%(HR＝1.76，P<>HR＝2.17，P＝0.03)；NYHA分级Ⅲ级(调整HR＝1.80，P＝0.008)；左心室功能中度降低(调整HR＝2.37，P＝0.002)；N末端B型利钠肽原轻度升高(调整HR＝2.16，P＝0.009)。该研究结果提示，即便HFrEF患者采用了最佳药物治疗，一旦合并了FMR则代表临床预后不良，特别是NYHA分级越高预后越差[13]。 目前临床证据显示，HFpEF患者即使有轻度FMR也可导致不良预后的发生；缺血和非缺血性病因决定了FMR与HF患者预后的关系，HFrEF患者常见FMR，中/重度FMR可预测HF患者短期预后。即便HFrEF患者采用了最佳药物治疗，一旦合并了FMR则代表临床预后不良，特别是NYHA分级越高预后越差。 肆 FMR治疗 上述研究已证实，HF患者合并FMR预后较差，并且FMR程度越严重预后越不佳。临床采用的一些治疗方法，如药物、器械和手术等，在改善FMR的同时是否也可以改善HF患者的预后值得探讨。 Stolfo等[14]探讨了FMR的改善对特发性扩张型心肌病(idiopathic dilated cardiomyopathy，IDC)预后的影响。470例IDC患者按照FMR分为轻度FMR组、早期FMR改善组(从中/重度转变到轻度)和加重组(从轻度发展到中/重度)。研究结果显示，对于早期发生中/重度FMR患者，FMR改善与非心脏移植较好生存相关。在随访到6个月时，多变量回归分析显示，FMR改善与较好预后相关。其他预测因素包括：男性、HF时间、早期NYHA分级和左心室收缩功能。该研究提示，在接受OMT的ICD患者中，早期FMR改善与短期预后改善相关。 Tatsumi等[15]采用彩色多普勒心肌紧张度影像方法评价心肌区域性收缩功能是否可以预测多巴酚丁胺引发的FMR反流量减少。对51例扩张型心肌病导致LVEF降低者测定FMR反流面积、二尖瓣环损伤、左心室重构和节段性心肌收缩功能。结果发现，基线二尖瓣腱索与多巴酚丁胺引起的有效二尖瓣反流口面积(effective regurgitant orifice，ERO)降低相关(r＝－0.30，P<>[16]。 Karaca等[17]探讨了心脏再同步化治疗(cardiac resynchronization therapy，CRT)对FMR的影响，110例接受CRT治疗的HF患者，在CRT治疗后6个月接受超声心动图检查。结果显示，虽然基线QRS时限相似，对CTR治疗有反应的患者中表现为QRS时程缩短、QRS时程变化(ΔQRS)更大，ΔQRS与二尖瓣反流量呈线性相关(r＝0.49，P<0.001)。在多变量分析中，基线二尖瓣关闭面积和δqrs可独立预测fmr反应。δqrs≥20 ms与crt反应相关、并且与fmr严重程度改善和随访死亡和因hf住院率降低相关。该研究提示，crt治疗可缩短qrs时程，改善fmr严重程度，降低hf患者死亡率。另一项研究探讨了气道正压通气(positive="" airway="" pressure，pap)对收缩性hf患者fmr短期影响，22例hfref伴fmr患者接受10="" min连续pap，结果显示，在接受8="">[18]。 Penicka等[19]探讨了经胸腔镜进行二尖瓣置换术(mitral valve replacement，MVR)对HF伴发FMR的治疗效果，379例有症状的因HFrEF住院患者中167例接受MVR，其他212例接受目前常规手术治疗。结果显示，MVR组术前和30 d死亡率分别为1.2%和4.8%；随访7.1年时，MVR组主要心脏不良事件发生率最低；COX回归分析显示，年龄和MVR可独立预测全因死亡和因HF住院。MVR可使HF患者症状明显改善，显著降低FMR严重程度。REDUCE FMR研究是一项评价Carillon二尖瓣成形系统装置对FMR治疗效果的双盲临床试验，Carillon是一种基于冠状窦间接二尖瓣成型装置。入选者接受静脉造影，根据是否符合安置Carillon分成2组。随访1年后测定安置组和非安置组FMR严重程度[20]。我们期待着该研究结果的公布，Carillon可能成为HF患者伴严重FMR又一种有效治疗选择和方法。 MAVERIC试验[21]是一项前瞻性、非随机化的研究。关键入选标准为患者均为收缩性HF、NYHA心功能Ⅱ～Ⅳ级、FMR等级>2级、LVEF<40%、左心室舒张末期内径在50～75 mm之间。主要安全性终点是30="" d主要不良事件，有效性终点为二尖瓣反流减少、左心室容量及心功能改善。11例患者接受arto系统，而且没有不良事件。当随访30="">2降至(13.5±7.1)mm2、反流体积由(45.4±15.0) ml降至(19.5±10.2)ml以及二尖瓣环前后直径由(45.0±3.3)mm降至(38.7±3.0)mm，患者左心室收缩末期容量由(77.5±24.3)ml/m2降至(68.5±21.4)ml/m2，舒张末期容量由(118.7±28.6)ml/m2降至(103.9±21.2)ml/m2。81.8%的患者基线心功能为NYHA Ⅲ或Ⅳ级，18.2%为Ⅰ或Ⅱ级；30 d时，45.5%心功能为Ⅲ或Ⅳ级，54.6%为Ⅰ或Ⅱ级。90%患者基线FMR等级为3～4以上，30 d时82%的FMR等级为1～2以上。以上研究结果表明，新型ARTO系统能够安全有效地治疗FMR。 目前现有的临床证据显示，OMT可使FMR获得早期的改善并可使患者短期预后同时获得改善；附着在前壁二尖瓣腱索可受到多巴酚丁胺影响，药物可降低FMR严重程度；药物可使30%的HF合并FMR严重程度获得改善，药物治疗可以改善HF患者预后。CRT治疗可缩短QRS时程，改善FMR严重程度，降低HF患者死亡率；此外，PAP可以降低HFrEF患者伴发FMR严重程度。MAV可使HF患者症状明显改善，显著降低FMR严重程度；新型ARTO系统能够安全有效地治疗FMR。 伍 小结 现有资料显示，HF患者多发FMR，FMR的发生与心脏收缩功能严重程度和左心室舒张末容积相关。HF合并FMR患者基线特征为老年、高血压和高血脂少，LVEF低、NYHA分级高、血BNP水平高，近期和远期预后差。临床采用超声多普勒定量FMR往往低估了FMR的反流量，心脏CT对二尖瓣叶面积、二尖瓣关闭面积和二尖瓣环面积测定与3D超声心动图相似；二尖瓣叶总面积与二尖瓣关闭面积和二尖瓣环面积比值的降低代表失代偿的发生。HFpEF患者即使有轻度FMR也可导致不良预后的发生；HFrEF患者常见FMR，中/重度FMR可预测HF患者短期预后。药物可使30%的HF合并FMR严重程度获得改善，药物治疗可以改善HF患者预后。CRT治疗可缩短QRS时程，改善FMR严重程度，降低HF患者死亡率；此外，PAP可以降低HFrEF患者伴发FMR严重程度。MVA可使HF患者症状明显改善，显著降低FMR严重程度；新型ARTO系统能够安全有效地治疗FMR。 参考文献 [1]MetraM, TeerlinkJR.Heart failure [J]．Lancet，2017,390(10106):1981-1995. 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