常用抗癌药

伟大周 2019-09-02

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根据细胞分裂的周期（M期，G0/G1期，S期，G2期），抗癌药物可以分为：

1，作用了M期的抗癌药（微管抑制剂）：

paclitaxel 紫杉醇
vinblastine 长春花碱
vincristine 长春新碱
eribulin 艾日布林（Halaven, metastatic breast cancer）

2,作用于G0/G1期的抗癌药

--铂金制剂（如cisplatin顺铂，卡铂(Carboplatin)：卡铂是第二代铂类复合物，由于其抗肿瘤活性较强，消化道反应及肾毒性较低，因而得到广泛应用。）

--烷化剂：

百消安（Busulfan）
丙卡巴肼（Procarbazine）
亚硝基脲（Nitrosoureas）:Carmustine卡莫司汀（亚硝基脲氮芥），Lomustine洛莫司汀（环已亚硝基脲，罗氮芥）
环磷酰胺（Cyclophosphamide, CTX）
异环磷酰胺（Ifosfamide）

3，作用于S期的抗癌药(抗代谢药)：

咪唑硫嘌呤（Azathioprine）
克拉屈滨(Cladribine)，商品名“emdserono”，由德國默克雪兰诺公司研发，用于治疗复发-好转型多发性硬化症(Multiple Sclerosis)
阿糖孢苷（Cytarabine）
5-FU(5-氟尿嘧啶,5-fluorouracil)
羟基脲（Hydroxyurea）
甲氨蝶呤（MTX，Metrotrexate, + leucovorine(folinic acid)）
6-硫鸟嘌呤（6-MP, 6-mercaptopurine）

4，作用于G2期的抗癌药(抗肿瘤抗生素antitumor antibiotics):

博莱霉素（Bleomycine）
放线菌素D,更生霉素（Dactinomycin, actinomycin D）
多柔比星（Doxorubicin）, 道诺霉素（daunorubicin）

5,共同作用于S期和G2期的抗癌药（拓扑异构酶抑制剂Topoisomerase inhibitors）：

依托泊苷(Etoposide)
替尼泊苷（Teniposide）
伊立替康（Irinotecan，治疗结肠癌）
拓扑替康（Topotecan，治疗卵巢癌和肺癌等）

抗癌药物的作用位点

1，在抑制肿瘤细胞的核苷酸合成方面：

甲氨蝶呤（MTX）和5-FU：抑制胸腺嘧啶的合成
6-MP硫鸟嘌呤：抑制de novo 嘌呤合成
羟基脲：抑制核糖核苷酸还原酶

2，抑制肿瘤细胞的DNA合成：

烷化剂和铂金制剂：抑制cross-link NDA
博来霉素：使得肿瘤DNA双螺旋链发生断裂
放线菌素D和多柔比星：DNA嵌入剂（intercalators）
依托泊苷(Etoposide)/替尼泊苷（Teniposide）:抑制拓扑异构酶II
伊立替康（Irinotecan）/拓扑替康（Topotecan）：抑制拓扑异构酶I

3，抑制肿瘤细胞分裂：

长春花生物碱（Vinca alkaloids）:抑制微管形成
紫杉醇（Paclitaxel）:抑制微管拆分(inhibits microtubule disassembly)

抗肿瘤细胞代谢（Antimetabolites）

1, 咪唑硫嘌呤（Azathioprine）; 6-MP硫鸟嘌呤

作用机制：
嘌呤类似物---> 降低新合成的嘌呤
被HGPRT激活
咪唑硫嘌呤（Azathioprine）----> 6-MP硫鸟嘌呤
临床应用：
避免器官排异
类风湿关节炎
炎性肠病（IBD--Inflammatory Bowel Disease）
SLE（系统性红斑狼疮--Systemic Lupus Erythematosus）
慢性疾病的停用类固醇
治疗类固醇难治性慢性疾病
副作用：
骨髓移植（myelosuppression）
胃肠和肝脏毒性
黄嘌呤氧化酶（XO-xanthine oxidase)参与代谢咪唑硫嘌呤和6-硫鸟嘌呤；因此咪唑硫嘌呤和6-硫鸟嘌呤会提高别嘌呤醇（allopurinol）或非布索坦（Febuxostat）的毒性（非布索坦是一种新,强，非嘌呤选择黄嘌呤氧化酶抑制剂，在临床试验中优于别嘌呤醇）

2，克拉屈滨(Cladribine)，商品名“emdserono”，

由德国默克雪兰诺公司研发，用于治疗复发-好转型多发性硬化症(Multiple Sclerosis)

作用机制：
嘌呤类似物--->多机制（eg. 抑制DNA聚合酶，DNA链破裂）
临床应用：
毛细胞白血病（Hairy cell leukemia）
多发性硬化症（MS-multiple sclerosis）
副作用：
骨髓抑制
肾毒性
神经毒性

3，阿糖胞苷（Cytarabine, arabinofuranosyl cytidine）

作用机制：
嘧啶类似物--->DNA链复制终止
高浓度时，可抑制DNA聚合酶
临床应用：
白血病（AML），淋巴瘤
副作用：
骨髓抑制伴有巨幼红细胞贫血（megaloblastic anemia）
CYTarabine ---> panCYTopenia

4，5-氟尿嘧啶（5-FU，5-fluorouracil）

作用机制：
嘧啶类似物，被激活生成5-FdUMP,可与胸腺嘧啶合成酶和叶酸形成共价复合物，该复合物可抑制胸腺嘧啶合酶，从而降低dTMP, 减少DNA合成
临床应用：
结肠癌；胰腺癌；日光性角化病(actinic keratosis);基底细胞癌（局部）
5-FU + leucovorin（亚叶酸，抑制DHF四氢叶酸）
副作用
骨髓抑制
手足综合征（手掌脚底（掌跖）红斑性触痛，palmar-plantar erythrodysesthesia）

5,甲氨蝶呤（MTX-Methotrexate）

作用机制：
叶酸类似物竞争性抑制二氢叶酸还原酶--->降低dTMP--->降低DNA合成
临床应用：
癌症：白血病（ALL），淋巴瘤，绒毛膜癌（choriocarcinoma), 肉瘤（sarcomas）
非肿瘤：宫外孕（ectopic pregnancy）, 流产（与misoprostol米索前列醇合用），类风湿关节炎，银屑病（牛皮癣，psoriasis）,IBD(炎性肠病)，血管炎（vasculitis）
副作用：
骨髓抑制（可以用leucovorin挽救）
肝脏毒性
黏膜炎（如，口腔溃疡）
肺纤维化（pulmonary fibrosis）
叶酸缺乏可导致畸胎（神经管缺陷）
肾毒性

抗肿瘤的抗生素(Antitumor antibiotics)

1,博莱霉素（Bleomycin，争光霉素）

作用机制：
诱导自由基形成（induces free radical formation）--> DNA链断裂
临床应用：
睾丸癌（testicular cancer）
霍奇金淋巴瘤（Hodgkin lymphoma）
副反应：
肺纤维化（pulmonary fibrosis）
皮肤黑色素沉着（skin hyperpigmentation）
骨髓抑制（minimal myelosuppression）

2, 放线菌素D（actinomycin D, Dactinomycin,更生霉素）

作用机制：
插入肿瘤DNA中，避免RNA合成
临床应用：
肾母细胞瘤(Wilms tumor)
尤因肉瘤（Ewing sarcoma）
横纹肌肉瘤（rhabdomyosarcoma）
其他儿童肿瘤
副作用：
骨髓抑制

3，阿霉素（Doxorubicin, 多柔霉素），多诺霉素（daunorubicin）

作用机制：
产生自由基，插入DNA中--->断裂DNA链--->减少复制
干扰拓扑异构酶II
临床应用：
实体瘤
白血病
淋巴瘤
副作用：
心脏毒性（dilated 心肌病
##--右雷佐生，右丙亚胺（Dexrazoxane）是一种铁螯合剂，可以用来避免心脏毒性）
骨髓抑制
秃头（alopecia）

烷化剂（alkylating agents）

1,百消安(busulfan)

作用机制：
cross-links DNA
临床应用：
骨髓移植前切除病变骨髓
副作用：
骨髓抑制
肺纤维化
色素沉着

2，环磷酰胺（cyclophosphamide）,异环磷酰胺（ifosfamide）

作用机制：
cross-link DNA at guanine
需要通过肝脏激活
是一种氮芥
临床应用：
实体瘤
白血病
淋巴瘤
副作用：
骨髓抑制
抗利尿激素分泌异常综合征（SIADH， syndrome of inappropriate antidiuretic hormone）
出血性膀胱炎(hemorrhagic cystitis)
Mesna + cyclophosphamide/ifosfamide

3,亚硝基脲(Nitrosoureas)

作用机制：
需要生物激活
可穿过血脑屏障（BBB, blood-brain barrier）进入中枢神经系统
cross-line DNA
临床应用：
脑瘤（包括多形胶质母细胞瘤glioblastoma multiforme）
副作用：
中枢毒性（惊厥，眩晕，共济失调）

4，丙卡巴肼/甲基苄肼（Procarbazine）

作用机制：
机制不明
作用于G0/G1期
临床应用：
霍奇金淋巴瘤
脑部肿瘤
副作用：
骨髓抑制
肺毒性
白血病

微管抑制剂

1，紫杉醇（paclitaxel）和其他紫杉烷（taxanes）

作用机制：
作用于细胞分裂的M期，使得有丝分裂的mitotic spindle无法分开，从而阻止肿瘤细胞的增殖
临床应用：
卵巢癌(ovarian carcinoma)
乳腺癌
副作用：
骨髓抑制
神经病变
过敏

2，长春花碱（vinblastine)，长春新碱(vincristine)

作用机制：
prevent mitotic spindle formation(M 期)
临床应用：
实体瘤
白血病
霍奇金淋巴瘤（长春碱）
非霍奇金淋巴瘤（长春新碱）
副作用：
--长春新碱：神经毒性（反射消失areflexia, 周围神经炎），便秘（麻痹性肠梗阻paralytic ileus）
--长春花碱：骨髓抑制

顺铂(cisplatin), carboplatin(卡铂)

作用机制：
cross-links DNA
临床应用：
睾丸癌
膀胱癌
卵巢癌
肺癌
副作用：
神经毒性
周围神经病变
耳毒性
肾毒性避免方法：cisplatin(顺铂)+amifostine(氨磷汀，自由基清除剂free radical scavenger)+chloride(saline)利尿剂

依托泊苷(Etoposide)/替尼泊苷（Teniposide）:

作用机制：
抑制拓扑异构酶II--->提高肿瘤DNA降解
临床应用：
实体瘤（特别是睾丸瘤和小细胞肺癌）
白血病
淋巴瘤
副作用：
骨髓抑制
秃头

伊立替康（Irinotecan）/拓扑替康（Topotecan）：

作用机制：
抑制拓扑异构酶I，阻止DNA复制
临床应用：
结肠癌（伊立替康）
卵巢癌和小细胞肺癌（拓扑替康）
副反应：
严重的骨髓抑制
腹泻diarrhea

羟基脲（hydroxyurea）

作用机制：
抑制核糖核苷酸还原酶--->减少DNA合成
临床应用：
骨髓增生疾病（CML，真性红细胞增多症polycythemia vera），
镰状细胞贫血（升高HbF）
副作用：
严重骨髓抑制

生物抗癌药（单克隆抗体）

1，贝伐单抗（Bevacizumab）

作用机制：
作用于血管内皮生长因子（VEGF）的单克隆抗体；抑制血管生成
临床应用：
实体瘤（结肠直肠癌，肾细胞癌）
年龄相关的湿性斑疹变性
副作用：
出血(hemorrhage)
凝血
伤口愈合不良（impaired wound healing）

2,厄洛替尼（Erlotinib）

作用机制：
表皮生长因子受体（EGFR，epidermal growth factor receptor)络氨酸激酶抑制剂
临床应用：
非小细胞肺癌（NSCLC）
副作用：
红疹rash

3,西妥昔单抗(cetuximab)

作用机制：
拮抗EGFR表皮生长因子受体的单克隆抗体
临床应用：
四期结肠直肠癌（wild-type KRAS）
头颈癌
副作用：
红疹rash
转氨酶升高（监测肝功能LFTs, liver function tests）
腹泻diarrhea

4,伊马替尼（imatinib, 商品名：格列卫，《我不是药神》电影）

作用机制：
CML慢性骨髓性白血病的BCR-ABL基因的络氨酸激酶抑制剂
胃肠道基质瘤的c-kit
临床应用：
CML慢性骨髓性白血病
胃肠道基质瘤
副作用：
体液潴留fluid retention

5，利妥昔单抗（rituximab）

作用机制：
作用于大部分B细胞肿瘤的CD20的单克隆抗体
临床应用：
非霍奇金淋巴瘤
慢性淋巴细胞性白血病
ITP特发性血小板减少性紫癜（idiopathic thrombocytopenic purpura）
类风湿性关节炎
副作用：
进展性多灶脑白质病变的风险升高

6，硼替佐米（bortezomib）, 卡非佐米（carfilzomib）

作用机制：
proteasome蛋白水解酶抑制剂, 抑制肿瘤细胞在G2-M期的增殖, 直至凋亡
临床应用：
MM（多发性骨髓瘤，multiple myeloma）
套细胞淋巴瘤（mantle cell lymphoma）
副作用：
周围神经病变
带状疱疹复发

7，它莫西芬（Tamoxifen）, 雷洛昔芬（raloxifene）

作用机制：
选择性雌激素受体调节剂（SERMs-selective estrogen receptor modulators）;在乳腺里，是拮抗剂(antagonist)；在骨头🦴，是兴奋剂（agonist）
临床应用：
治疗乳腺癌（仅它莫西芬）和预防乳腺癌
雷洛昔芬避免骨质疏松（osteoporosis）
副作用：
--它莫西芬：内皮部分兴奋剂，升高内皮癌的风险，“hot flashes”
--雷洛昔芬：不升高内皮癌的风险，因为雷洛昔芬在内皮组织里是雌激素受体拮抗剂
--两者均可提高DVT（深静脉血栓）和肺栓塞（PE，pulmonary embolism）等的血栓性风险。

8，赫赛汀（Trastuzumab, Herceptin）