小细胞肺癌治疗有哪些进展？

生物_医药_科研 2019-09-02

展开全文

小细胞肺癌(SCLC)的发病率

在2015年, 全球约有60,000个新发小细胞肺癌（SCLC）患者，占所有肺癌中的13-15%。SCLC属于神经内分泌肿瘤，包括小细胞癌和复合小细胞癌（如SCLC与非小细胞成分共存，约占10-25%的SCLC病例）。

小细胞肺癌(SCLC)的临床特征

SCLC是一个快速生长的肿瘤，表现为较高的分裂指数和早期出现转移，需要及时治疗。
SCLC患者的病史较短、呼吸困难和持续咳嗽。
SCLC患者常表现为慢性阻塞性肺病，合并缺血性心脏病和高血压。
SCLC几乎都发生在抽烟的患者（但发生在中国的SCLC有不少是不抽烟的女性）。
对最开始的化疗比较敏感，但大多数患者都会复发，5年生存率较低。

SCLC 的组织学

SCLC与NSCLC之间的差别是什么？

SCLC患者的平均年龄比NSCLC相对年轻(65 vs 70岁），其中从不抽烟的患者也相对较少，转移发生得较早，诊断时约72%的患者已发生转移，有转移的广泛期（ES-SCLC）患者的5年生存率只有3%。就所有患者而言，不论分期如何，SCLC的 5年生存率只有 NSCLC的50%左右。

与 NSCLC相比，SCLC对初始的化疗较为敏感，但供选择的二线药物很有限。不像 NSCLC，尽管发生基因改变的频率较高，却没有疗效确切的靶向药可用。

疾病分期

自1950年代, VALG(美国退伍军人管理局肺癌研究组）把SCLC分为二期，到最近才有了 SCLC的TNM分期。根据 VALG分期系统，局限期（LS）占 1/3，定义为肿瘤局限在一个安全的外照射野之内，包括转移灶。

VALG系统与TNM分期的比较

SCLC 治疗是根据分期（局限期或广泛期）来决定的

肿瘤非常局限的SCLC (N0) 可以做肺叶切除术，有治愈希望，之后辅以化疗。进展局限期（T1–2, N0) 患者应该接受化放疗（4-6周期）。

ES-SCLC 的治疗是铂为基础的化疗（4-6周期）。无论ES-SCLC 或 LS-SCLC ，最初治疗有效者都应考虑给予预防性脑照射（PCI）。

SCLC的胸部放疗

LS-SCLC的标准是治疗同步化放疗，其中的部分早期患者可能适合立体定向消融放疗。NCCN指南建议考虑对部分ES-SCLC进行胸部放疗，特别是胸部有较小残留病灶、胸部之外转移灶对一线化疗反应较好的患者。

SCLC的预防性脑照射(PCI)

NCCN 和SMO 指南对一线治疗有效、PS评分较好者应考虑给予PCI，以降低LS-SCLC 和ES-SCLC患者的死亡，有可能延长总生存期并减小中枢神经系统（CNS）的转移。

但是，PCI与生活质量下降和患者的认知障碍有关。对于ES-SCLC患者而言，根据个人具体情况，密切观察和 PCI 都是备选项，各自的风险和获益要认真权衡并与患者进行讨论。

SCLC 一线标准全身治疗

依托泊苷和卡铂或顺铂一直是近 20-30年来LS-SCLC（联合同步放疗）和ES-SCLC一线标准治疗，患者接受 4-6个周期化疗。meta分析结果显示，顺铂或卡铂治疗 ES-SCLC的 PFS和OS相当。卡铂的肾、神经和胃肠道毒性比顺铂低，但血液毒性相对较重。

SCLC自从有了化疗后就基本上没有太大变化

在1980年代，ES-SCLC含铂化疗的 2年生存率（OS）达到了3.4%，在近30年内，拓扑替康于1990年代被引入SCLC的治疗，PCI出现于2000年代，但 OS率仅增加了2.2% (达到5.6%)。

从1986 到 2008, 任何期别的 5年 OS 率又增加了2.7%，从8.3% 提高到了 11.0% 。从此可以看出，急需更有效的治疗问世。SCLC虽然发生了多种基因改变，但许多靶向治疗都宣告失败。

SCLC 药物研发中的潜在分子靶点

虽然发现了潜在的分子靶点，SCLC的药物研发还是充满了挑战。自1970年代，有 40多项 III期试验，跨越一线、维持和二线治疗，共评估了超过60种药物，这些研究都以失败告终。治疗都进展被阴性数据、药物毒性或入组困难而停止。未满足的需求依然很高。

SCLC 有较高的肿瘤突变负荷（TMB），可能与烟草的致癌有关。TMB 和 PD-L1表达与 NSCLC、膀胱癌和恶性黑色素瘤的部分免疫治疗的疗效相关，因此，这些也有可能成为预测 SCLC免疫治疗疗效的生物标记物。

SCLC是一种免疫原性强、适合免疫治疗的肿瘤吗？

证据表明 SCLC存在抗肿瘤的免疫反应，虽然被抑制住了。SCLC 对化疗反应较好，所引起的肿瘤相关抗原的释放会加强抗肿瘤反应，PD-L1阻断会促进淋巴结内的 T细胞激活与活化，让被抑制的 T细胞重新“复活” ，与单纯化疗相比，免疫治疗会引起更大规模和更持久的反应。免疫治疗联合化疗有可能会有较高的反应率，并转化为更长的生存期。