卵圆孔未闭相关卒中

      卵圆孔未闭是隐源性卒中常发现的临床现象之一，那么，卵圆孔未闭相关卒中有何特点？如何处理？今天请孙葳教授给大家带来相关知识解读。 

      北大医院神经内科自2003年开展微栓子监测和TCD发泡实验，从最初的主要应用于临床研究，到临床常规检查，已经走过了十几年。在这个学习的过程中遇到了很多有意思的病例。这是一例比较早期的患者，尽管当年诊断和治疗选择上有些纠结，现在回顾起来其实还是很单纯很典型的病例。

   cTCD，contrastedtranscranial Doppler，对比增强经颅多普勒超声，又称TCD发泡试验，该患者监测双侧大脑中动脉，结果阳性，为固有分流，即静息状态下即存在大量分流。

     该患者的cTTE和cTEE结果阳性。在右房显影之后，气泡回声经房间隔进入左房，左房显影，即存在过隔分流。cTTE, contrasted transthoracic echocardiography，对比增强经胸超声心动图。cTEE, contrasted transesophageal echocardiography，对比增强经食道超声心动图。又称为经胸或经食道心脏超声造影。

    该患者临床符合脑栓塞特征：起病急骤，迅速达峰。影像符合脑栓塞特征：多发急性梗死灶，符合MCA皮层分支，相应脑膜血管血流瘀滞或缓慢。除外了其它动脉源性栓子来源和心脏栓子来源，关于高凝状态的获得性和遗传性因素的检查结果阴性。最终诊断为卵圆孔未闭相关卒中。

    文献中使用的PFO相关卒中的若干名称。可以看到PFO相关卒中是指除了PFO之外，没有发现其它确定的卒中病因，因此推认为PFO是凶手。与“相关”相对的一次是“incidental”，后者是指卒中患者中存在的PFO ，是由于几率偶然并存的，PFO不是卒中病因，而是无辜的旁观者。

     按美国每年发生缺血性卒中60万例，18-60岁的缺血性卒中占20%，即12万例。在18-60岁缺血性卒中中，隐源性卒中占30%，为3.6万例。隐源性卒中中又有50%合并PFO，为1.8万例。按照全球每年发生缺血性卒中1150万例计算，18-60岁隐源性缺血性卒中伴PFO者为34.5万例。

   目前还没有中国PFO相关卒中的发病率数据，如果根据每年新发卒中200万估算，每年新发PFO相关卒中约为6万例。

   在胚胎发育至第6、7周时，心房间隔先后发出2个隔，先出现的隔为原发隔或称第一隔，后出现的隔为继发隔或称第二隔，原发隔自心房中线背侧壁呈半月形长出，向房室管生长与心内膜垫融合，与房室隔尾端部留一小孔，称为原发孔。在原发孔未闭合前，原发隔近头端部分形成一孔，称继发孔，是胎儿时期的血液的正常通道。同时在第一隔的右侧由心房壁上又长出一镰状形隔，称继发隔或称第二隔，此隔不继续生长分离心房中途停止，镰状形凹陷呈卵圆形称卵圆窝，卵圆窝处原发隔与继发隔未能正常自然粘连融合留下一小裂隙称卵圆孔，在两者间残存宽约1～6mm，长约7mm的裂隙样未闭的异常通道称卵圆孔未闭。由于左心房压力1.07～1.30kPa(8～10mmHg)比右心房0.4～0.67kPa(3～5mmHg)高，房间隔存在缺损将使左心房血流向右心房分流，分流量的多少决定于心房压力阶差和缺损大小。卵圆孔未闭无分流时对人体是没有影响的，但出现明显分流时会引起血流动力学的改变（——摘自百度）。在胎儿期，来自胎盘的富含氧气的动脉血，经下腔静脉至右房，经卵圆孔至左房、左室、主动脉供应全身。

   下图探针所示裂隙样结构就是PFO。

    经食道超声箭头所示PFO，A图PFO象风吹掀起的帘幕，B图超声造影剂造成右房内高回声信号，经PFO进入左房。

    房间隔瘤，简称ASA，长相面熟像阿司匹林。

   右向左分流，简称为RLS，长相面熟像不安腿综合征。反常栓塞，又称矛盾栓塞、奇异栓塞，或者奇栓，总之是这种栓塞另辟蹊径，不走寻常路。每次看到静脉系统血栓在成人很常见这些数字之后，想来看几篇文献听一节课静坐也是有风险的，都不禁赶紧站立活动一下长期久坐的下肢。

    跨越PFO的血栓，和下肢静脉血栓一样，都是红色血栓，支持它们都来自一个犯罪团伙。

    PFO相关卒中的机制，最主要的是RLS和反常栓塞。其次还有其它卒中机制，但不是主要的。PFO封堵只能解决反常栓塞和管状PFO内血栓形成，不能预防其它机制导致的卒中。

   如何判断PFO是隐源性卒中的病因，而非无辜的路人呢？有五点有助于断案。

   OSAS与睡眠中卒中有关，也与PFO相关，刷新了我们平时认为栓塞多动态起病的观念。

    总之，PFO相关性脑梗死的脑结构影像表现，同其它心源性栓塞相似。除了深部孤立小梗死不大可能是PFO，其它影像分布模式都是可能的。

   竞争性潜在病因是指，如果出现动脉粥样硬化疾病，就降低了PFO是卒中病因的可能，这一疾病危险因素越多，PFO就越不可能是卒中病因。根据反常栓塞风险预测模型，制定的RoPE评分，就是这一理念的量化评估。RoPE评分总分为0-10分。

如果一例缺血性卒中，年龄30-39岁以下4分、既往无高血压1分、无糖尿病1分、无卒中或TIA病史1分、不吸烟1分，影像为皮层梗死1分，RoPE评分为9分，伴PFO的发生率为73%（95% CI，66%-79%），PFO归因分数（PFO-attributable fraction）为88% （95% CI，83%-91%），也就是说88%的患者归因于PFO导致的脑梗死；该患者未来2年卒中/TIA的复发率为2% （95% CI，0-4%），2%是一个相对很低的复发风险。

    如果一例缺血性卒中，年龄大于70岁0分、既往高血压0分、糖尿病0分、有卒中或TIA病史0分、吸烟0分，影像表现不是皮层梗死0分，RoPE评分为0分，伴PFO的发生率为23% （95% CI，19%-26%），PFO归因分数为0% （95% CI，0-4%），也就是说几乎没有患者是归因于PFO导致的脑梗死；该患者未来2年卒中/TIA的复发率为20% （95% CI，12-28%），20%是一个相对很高的复发风险，是RoPE评分9分患者复发风险的10倍。

   这就带来一个值得思考的问题，PFO相关卒中复发风险并不是那么高，这可能会影响治疗选择。

   0-3级分类法，简单易行，推荐临床使用。此外还有一种分类法，Spence的0-5级分类法：0级，无MES；1级，1-10 MES；2级，11-30 MES；3级，31-100 MES；4级，101-300 MES；5级，>300MES。更为细化，缺点是过于繁琐，并不太实用。

    具体内容可以参考《中国神经超声的操作规范》中相关部分，由中国医师协会神经病学分会神经超声专委会组织撰写，本人也作为执笔人之一起草了栓子监测和发泡实验这部分内容。

    关于PFO治疗的随机对照临床试验，可以分为2016年之前发表的研究，和2017年之后发表的研究。其中RESPECT在2013年发表，2017年又发表了延长随访期之后的研究结果。2017年之后发表的3项研究是 RESPECT 2017、CLOSE、REDUCE。由于2017年新研究的发表，Meta分析和系统综述随之更新。对于神经内科医生来讲，如果工作繁忙时间有限不能逐一阅读的话，可以读读Stroke2018年发表的这篇综述，不仅对繁琐的临床试验数据进行了梳理分析，更重要的是有临床经验和专家观点的阐述，对临床医生来说阅读获得感分量足足。

   小出血更常见，大出血无显著差异。

    各研究设计存在不同之处，如入组事件（是否允许入组TIA和深部小梗死灶），心律监测时间，是否要求分流满足以下至少一项特点（大分流/大PFO，或ASA），药物组抗凝比例，封堵器类型等。

    如果没有踏上旅途，不会邂逅美丽的风景。这是我援藏期间最喜欢的一张照片。珠峰路百折千回，站在山巅，俯瞰，见不知名的小湖，静谧无言，一湾翡翠，幽居空谷佳人的裙裾，旅人心中的一滴眼泪。

    回想我认识PFO相关卒中的过程也是曲折的，花费了很多监测时间和精力，这个过程中大部分并不是那么新奇有趣，甚至说费时费力枯燥乏味也不为过，但也邂逅了很多有意思的病例，除了PFO之外也有其它罕见右向左分流途径导致的反常栓塞，从茫然无知到有所感悟，为病人得到确诊和最佳治疗提供了一己之力。也是作为一名临床医生价值的体现，想来也是值得的。