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作者：费金韬,郑博 北京大学第一医院 入住心内科的腰痛患者一名48岁的男子，10天前突发右侧腰部剧烈疼痛，伴有寒战、发热。既往没有高血压、糖尿病、脂代谢紊乱、尿路结石的病史，曾长期大量吸烟。入院时心肺腹查体未发现明显异常，肋脊角叩痛（-）。入院时尿常规发现存在镜下血尿（3~5个/高倍镜视野）和白细胞尿（11~20个/高倍镜视野）。 尿路结石？肾脏病变？入院后患者进行了腹部增强CT，没有发现任何结石的证据，但却发现了典型的楔形肾脏缺血灶。 
图1 右肾楔形缺血灶 看到这个结果，大家基本就有谱了——患者右侧腰痛是由肾梗死导致的。接下来为排除肾血管夹层与血栓，又进行了腹部增强MRI，发现患者肾动脉形态良好，但除右肾梗死灶外，左肾下极也存在着数个肾皮质瘢痕，提示可能发生过多次肾梗死。 
图2 良好的肾动脉 
图3 左肾下极肾皮质瘢痕 肾动脉病变导致的血栓形成？患者肾动脉在增强CT与MRI下并没有发现狭窄、夹层或粥样硬化。 高凝导致的肾动脉血栓形成？患者既往并没有肾病综合征等这类高凝疾病或口服避孕药等高凝药物使用史，筛查AT Ⅲ、纤溶酶原、蛋白C、蛋白S、狼疮抗凝物、抗心磷脂抗体活性等凝血系统异常指标也没有问题。 心源性栓塞导致的肾梗死？患者虽然没有房颤、瓣膜病变的证据，但经过食道超声与发泡试验后发现患者存在卵圆孔未闭（patent foramen ovale, PFO）。在除外其他因素后，这个小小的卵圆孔很可能就是造成肾梗死的罪魁祸首——因为反常栓塞。 反常栓塞：我从哪里来？反常栓塞（Paradoxical Embolism）指的是栓子由体循环静脉经过异常心内或肺内通路直接进入体循环动脉而产生的栓塞。Paradox指的就是各种悖论，比如著名的Barber Paradox（理发师悖论，理发师给所有不自已理发的人理发,不给所有自己理发的人理发，那么理发师该由谁来理发），以及医学中误导大家几十年的French Parodox（法国悖论，法国人摄入的热量与脂质多于美国人，却明显比美国人心血管事件少，当时推测可能与少量饮酒相关）。使用Paradoxical这样的字眼，无疑为反常栓塞增添了几分神秘色彩。 
图4 ①静脉血栓形成，②通过右→左分流直接返回体循环，③栓塞事件 反常栓塞最常见的原因就是卵圆孔未闭。在不同人群中卵圆孔未闭的患病率不同，比如，在30岁以下年轻人中高达34%，而在80~90岁的老年人中仅有不到20%。另外，在老年人中发现的卵圆孔较年轻人更大，可能的解释是卵圆孔在青年时期存在闭合趋势。 一般情况下，左房压力要高于右房，因而卵圆孔处于被动关闭状态；而在咳嗽、喷嚏、蹲踞、如厕等动作时，产生的一过性右→左分流可能会导致栓子进入体循环；另外，有些卵圆孔未闭患者肺循环压力增高，永久性右→左分流则会大大增加反常栓塞的风险。 
图5 卵圆孔未闭的分流 其他诸如房间隔缺损、室间隔缺损等解剖异常，也能引起右→左分流，从而导致反常栓塞。除心脏外，肺动静脉畸形导致的短路，也可能使栓子直接越过肺毛细血管而返回体循环。 反常栓塞：我到哪里去？反常栓塞最受瞩目的临床表现是脑血管事件。在没有明确病因的隐源性卒中患者中，卵圆孔未闭的发现率约为传统卒中患者的3倍。尽管很难将隐源性卒中与分流建立明确的因果关系，但绝大多数流行病学研究都认为分流与卒中强烈相关——分流越大，卒中风险越高。当然，除了脑血管事件外，也可以发生心肌梗死、肾梗死等各种各样的缺血事件。目前，很多有利证据支持封堵卵圆孔可以降低卒中风险。 除大栓子引起的缺血性事件外，来自静脉系统的微栓子与代谢产物反常栓塞进入脑组织后，还可能会引起偏头痛。异常分流导致偏头痛的另外一种解释是，短暂的右→左分流导致脑缺氧。尽管流行病学研究支持，也存在合理的解释，但目前封堵卵圆孔对于偏头痛的治疗作用仍存在争议，可能需要对患者进行一些选择。 抓不到现行犯，如何推断祸首？因为反常栓塞中无法直接证明缺血事件与分流的因果关系，因此需要仔细排除其他的可能性才能做出诊断。需注意以下情况： ①有没有动脉粥样硬化斑块导致原位血栓形成的可能性，例如关注各种动脉粥样硬化的危险因素，有没有血管粥样硬化的证据； ②有没有房颤导致体循环栓塞的可能性； ③局部血管是否存在问题，比如怀疑脑梗是由反常栓塞引起，需要筛查颅内以及颅外的血管形态，怀疑肾梗死也同理； ④凝血系统异常的证据； ⑤评估心脏各腔室及主动脉的形态，排除胆固醇结晶、异常赘生物、粘液瘤等栓塞的可能性。 如果存在异常分流的患者能排除以上情况，则可以推定栓塞很可能是由反常栓塞所致。反常栓塞的栓子可能来自下肢深静脉（最常见）、盆腔静脉、曲张的浅表静脉等，因此静脉血栓检查必不可少。可以进行肺栓塞或其他器官栓塞的相关检查，因为如果存在反常栓塞，栓子也可能会进入肺循环，并且很可能栓塞不止一处。在很幸运的情况下，也有过栓子骑跨卵圆孔的报道。 目前认为对分流的诊断，各检查敏感度、特异度如表1。 表1 各检查对诊断分流的敏感度和特异度 
超声心动图是发现分流最主要的方法，除确定位置外还可以判断尺寸与分流方向，但超声心动图的尺寸判断往往偏小。未闭的卵圆孔在正常状态下没有分流，因而很难发现，需要在Valsalva动作时静脉注射发泡生理盐水来观察。正常情况下，静脉中的微泡不会返回左心，而存在分流时可以在左心中观察到微泡；显影时间在3~5个周期一般提示分流来自卵圆孔，而超过5个周期后肺动静脉畸形的可能性更大。 有意思的是，在Valsalva动作时简单测定耳垂或耳廓的氧饱和度对于检出卵圆孔未闭也有不错的敏感度与特异度，大家在临床工作中不妨一试。 
图6 在Valsalva动作结束瞬间的耳氧饱和下降提示存在PFO 亡羊补牢，犹未为晚反常栓塞引起的脑梗死、心肌梗死、肾梗死等在进行一般治疗后，预防再发反常栓塞的治疗主要包括药物抗栓与消除异常分流。 反常栓塞的药物抗栓治疗目前仍无明确定论，阿司匹林、华法林、新型口服抗凝药等孰优孰劣仍未可知，可以均衡患者栓塞风险与出血风险进行选择。 消除异常分流可以通过外科手术或介入手段，不过外科手术一般仅用于存在其他心脏手术指征的患者。介入治疗异常分流有多年历史（封堵卵圆孔最早可追溯至1992年），当下的卵圆孔封堵技术已经很成熟，在经验丰富的中心总体风险＜1%，极少患者会发生穿刺血管损伤、心包压塞、封堵器栓塞或移位、短暂性脑缺血发作（TIA）、封堵器过敏等并发症。 目前认为，相较于药物治疗，卵圆孔封堵在发生过隐源性卒中的患者中可以更有效预防再发卒中，但可能会增加房颤风险。肺动静脉畸形造成的分流同样可以通过介入栓塞治疗。
附：卵圆孔封堵在反常栓塞中的适应证与禁忌证（来自中国的2017专家共识）适应证： ①隐源性卒中/TIA合并PFO，有1个或多个解剖学高危因素（合并房间隔瘤、PFO较大、PFO有静息右→左分流或分流量较大、长隧道PFO、PFO合并下腔静脉瓣>10 mm或希阿里氏网）； ②隐源性卒中/TIA合并PFO，有中大量右→左分流，合并1个或多个临床高危因素（年龄＜55岁、CT/MRI显示多发缺血性病灶、临床栓塞事件复发者、DVT/PE病史或易栓症者、Valsalva动作相关血栓栓塞事件、呼吸睡眠暂停、长途旅行/静止状态下相关临床事件、同时发生体循环/肺循环栓塞、RoPE评分＞6分）； ③PFO相关脑梗死/TIA，有明确DVT或肺栓塞，不适宜抗凝治疗者； ④PFO相关脑梗死/TIA，使用抗血小板或抗凝治疗仍有复发； ⑤隐源性卒中或外周栓塞合并PFO，有右心或植入器械表面血栓； ⑥年龄>16岁（有明确反常栓塞证据者，年龄可适当放宽）。 相对适应证： ①隐源性卒中/TIA合并PFO，有下肢静脉曲张/瓣膜功能不全； ②PFO伴颅外动脉栓塞； ③正在使用华法林治疗的育龄期妇女伴PFO，中大量右→左分流，有怀孕计划，既往发生过隐源性卒中者。 禁忌证： ①可以找到任何原因的脑栓塞； ②抗血小板或抗凝治疗禁忌，如3个月内有严重出血情况，明显的视网膜病，有其他颅内出血病史，明显的颅内疾病； ③下腔静脉或盆腔静脉血栓形成导致完全梗阻，全身或局部感染，败血症，心腔内血栓形成； ④合并肺动脉高压或PFO为特殊通道； ⑤4周内大面积脑梗死。 参考文献： [1] Jeong H, Woo Lee H, Young Joung J, et al. Renal infarction caused by paradoxical embolism through a patent foramen ovale. Kidney Res Clin Pract. 2012;31(3):196-9. [2] Windecker S, Stortecky S, Meier B. Paradoxical embolism. J Am Coll Cardiol. 2014;64(4):403-15. [3] Hildick-Smith D, Williams TM. Patent Foramen Ovale and Migraine Headache. Interv Cardiol Clin. 2017;6(4):539-545. [4] 中华医学会心血管内科分会. 卵圆孔未闭预防性封堵术中国专家共识[J]. 中国循环杂志, 2017, 32(3):209-214. [5] Billinger M, Schwerzmann M, Rutishauser W, et al. Patent foramen ovale screening by ear oximetry in divers. Am J Cardiol. 2013;111(2):286-90. [6] Ma Y, Li D, Bai F, et al. Patent foramen ovale closure or medical therapy for secondary prevention of cryptogenic stroke: An update meta-analysis of randomized controlled trials. Medicine (Baltimore). 2018;97(34):e11965.
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