血脂探秘丨第十集：药物“搭档”有讲究，一不小心就踩雷了……

他汀广泛应用于心血管疾病的一级预防和二级预防，其他药物联用的可能性非常大，考虑其相互作用十分必要。

卷首语

动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）是我国居民致死致残的主要原因，公认的胆固醇理论表明血脂异常是ASCVD的罪魁祸首，也开启了人类与胆固醇的百年战争。

在这波澜壮阔的抗争历史中，他汀是人类掌握的降胆固醇最有利的武器，它的问世在ASCVD防治中具有里程碑式的意义。本专栏旨在聚焦他汀，全面解析他汀，带大家系统、深入了解他汀的点点滴滴。

血脂探秘丨第八集：“伤肝又伤肾”？这“锅”它不背！

近年来，大量循证医学证据表明他汀能有效降低胆固醇水平及心血管事件风险，同时安全性高，不良反应发生率低，他汀已成为目前公认的最重要的调脂药物，被广泛应用于ASCVD防治的各个阶段。

由于ASCVD往往合并多种慢性疾病，而且并发症复杂多样，所以临床实践中他汀与其他药物联合使用不可避免，然而许多药物能够与他汀发生相互作用，其严重者可引起横纹肌溶解、急性肾功能衰竭甚至死亡，因此需引起大家重视。

他汀的代谢特点

药物相互作用通常包括药效学相互作用和药动学相互作用。他汀高度选择性抑制HMG-CoA还原酶，对其他酶或受体常无亲和力，这表明在他汀的药效水平，即作用部位上，它们不易受其他药物的影响。

然而，在药动学水平，即他汀的吸收、分布、代谢、排泄上，包括半衰期（t_1/2）、血浆最大浓度(C_max)、生物利用度、亲脂性、代谢途径等，他汀之间存在重大差异，导致各自不同的药物相互作用，如表1^[1]。

表1：不同他汀的药动学特点比较

需要重点强调的是，阿托伐他汀、洛伐他汀和辛伐他汀主要经细胞色素酶CYP3A4代谢，而CYP3A4在人类CYP450超家族（CYP450参与了90%以上的药物代谢）中是占主导地位的，其参与的药物代谢占CYP450超家族总代谢药物的50%，即经CYP3A4代谢的底物非常广泛，因此阿托伐他汀、洛伐他汀和辛伐他汀与其他药物的相互作用就会较多。

一般而言，主要的CYP3A4诱导剂有：苯妥英、苯巴比妥、利福平、地塞米松、环磷酰胺等，这些药物合用会导致阿托伐他汀、辛伐他汀等降脂作用减弱；而主要的CYP3A4抑制剂有：酮康唑、伊曲康唑、氟康唑、红霉素、克拉霉素、三环抗抑郁药、奈法唑酮、文拉法辛、氟伏沙明、氟西汀、舍曲林、环孢素、他克莫司、地尔硫革、维拉帕米、蛋白酶抑制剂、咪达唑仑、皮质激素、葡萄柚汁、他萸昔芬、胺碘酮等，这些药物与阿托伐他汀、洛伐他汀和辛伐他汀等联合应用时，会导致他汀生物利用度增加，血浆浓度升高，使他汀类药物不良反应危险性增加，尤其是肌病危险性上升。

而瑞舒伐他汀90%是以原形排泄，仅仅约10%经CYP2C9代谢，故瑞舒伐他汀与其他药物之间的相互作用可能性就会明显减少，这样就能显著减少药物间相互作用所带来的不良反应。

他汀与常见心血管药物的相互作用

接下来介绍一下他汀与常用心血管药物间的相互作用，以期引起大家的警惕。

• 钙拮抗剂：是临床中常用的降压药物，其中非二氢吡啶类钙拮抗剂地尔硫卓和维拉帕米是CYP3A4抑制剂，因此它们的使用有可能导致部分他汀的血药浓度升高，有研究显示地尔硫卓使洛伐他汀的AUC增加3. 6倍，Cmax从6±2 ng/mL 增加到26±9 ng/mL，使辛伐他汀的Cmax增加3. 6倍，AUC增加5倍，t_1/2延长2. 3倍^[2]。而二氢吡啶类钙拮抗剂中的氨氯地平是CY3PA4 的底物且抑制该酶，10 mg 氨氯地平和80 mg 辛伐他汀同时服用会使辛伐他汀的暴露量增加77%^[3]；因此美国药品监督管理局（FDA）指出，氨氯地平与辛伐他汀联用会增加肌肉毒性风险，而与地尔硫卓用时最好选择不经CY3PA4代谢的他汀。

• 胺碘酮：是临床常用抗心律失常药物，需经CYP3A4 和CYP2C8 代谢成去乙基胺碘酮，胺碘酮及其代谢产物是CYP3A4 和P-gp底物，并轻中度抑制该酶，关于胺碘酮增加他汀的肌毒性的报道很多，尤其是经CYP3A4代谢的辛伐他汀。有药代动力学研究显示，辛伐他汀会使胺碘酮的Cmax 和AUC增加75%^[4]，而胺碘酮与辛伐他汀合用，显著增加了肌病的发病率^[5]。FDA 指出，瑞舒伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀及匹伐他汀与胺碘酮联用时不需要调整剂量，而与胺碘酮联用时辛伐他汀的日剂量不得超过20 mg，洛伐他汀日剂量不得超过40 mg。

• 华法林：是一种常见的抗凝药物。华法林部分经CYP2C9代谢失活，而氟伐他汀和瑞舒伐他汀的代谢也需要CYP2C9 的参与，但有关相互作用的报道很少，有的也很轻微，无临床意义。如果临床需要联用，但要在他汀起始使用和剂量调整时严密监测国际标准化比值（INR）。

总 结

总体而言，他汀与其他药物之间的相互作用并不多见，是相对安全的。但是为了确保患者的用药安全，对于接受他汀治疗的患者而言，每次就诊及转换治疗方案时均应审查患者的用药情况，以期早期发现并评估药物相互作用，并通过剂量调整、换用更安全的他汀或是停用会导致药物相互作用的药物来进行有效的管理。

下期预告：

他汀的多效性

参考文献：

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