ISO 22519：2019《纯化水和注射用水预处理和生产系》（中英文对照）发布！

近日，ISO发布了全球首个制药用水系统国际化标准，ISO 22519：2019《纯化水和注射用水预处理和生产系统》，全文翻译如下：

ISO 22519：2019 Purifiedwater and water for injection pretreatment and production systems

ISO 22519：2019 纯化水和注射用水预处理和生产系统

1 Scope

范围

略

2 Normativereferences

引用标准

略

3 Terms, definitions andabbreviated terms

术语、定义和缩写术语

略

4 Design and practices

设计和规范

4.1 

确定系统边界

4.1.1 

PW/WFI 预处理和生产系统的系统边界开始于第一个供水过滤器组件/多介质过滤器之前的阀门(包括阀门)。

4.1.2 

PW/WFI 预处理和生产系统的系统边界末端位于PW/WFI 储罐的进水阀(包括)处，如未安装储罐，则位于使用端。

4.1.3 

PW/WFI 储罐不应包含在 PW/WFI 预处理和生产系统中。

4.1.4 

PW/WFI预处理和生产上游的'工业'处理系统。包括向工厂其他公用设施的供应，如蒸汽锅炉、饮用水使用、冷却塔进水等，不应包括在 PW/WFI 预处理和生产系统中。

4.2 

系统一般要求

4.2.1 

在安装PW/WFI 预处理和生产系统时，应采用'洁净施工'概念：提供洁净条件下的管道和设备，以及防止污染物进入的安装方法。

4.2.2 

原水应符合当地标准或世卫组织饮用水标准。否则，则应安装额外的系统，以改善PW/WFI预处理和生产系统前端的进水参数。

4.2.3

越往PW/WFI 预处理和生产系统的后续阶段，水的所有质量参数应越好。

4.2.4

在系统每个阶段，应稳步减少以下参数:

• 微生物总数

• 电导率

• TOC

4.2.5 

PW/ WFI 质量应根据当地/国家/相关药典的最新修订版本进行。表1提供了建议的水质。

表1——建议的水质

＃	Parameter 参数	RO feed RO进水	After RO RO出水	PW 纯化水	WFI 注射用水
1	Hardness (PPM CaCO3) 硬度（PPM CaCO3）	≤feed water ≤原水	<1	<1	<1
2	TOC (ppb)	≤feed water ≤原水	< 500	< 500  (online) ＜500（在线）	< 500  (online) ＜500（在线）
3	Endotoxin (EU/ml) 细菌内毒素（EU/ml）	NA	NA	NA	< 0.25
4	Microbial total  count (cfu/ml) 微生物总数（cfu/ml）	< 500	< 200	< 100	< 10  cfu/100ml
5	Free Chlorine (ppm) 余氯（ppm）	< 0.05	< 0.05	< 0.05	< 0.05
6	Pseuldomonas(cfu/100  ml) 假单胞菌(cfu/100  ml)	< 1	< 1	< 1	< 1
7	E. coli(cfu/100  ml) 大肠埃希菌(cfu/100  ml)	< 1	< 1	< 1	< 1
8	Total coliforms,  Fungus, (cfu/100ml) 总大肠菌群，真菌(cfu/100ml)	< 1	< 1	< 1	< 1
9	Conductivity  (μS/cm)  电导率(μS/cm)	Like feed water 与原水相同	<10	< 1.3 (online) ＜1.3（在线）	< 1,3  (online) ＜1.3（在线）
Conductivity shall  be measured uncompensated at 25 °C according to USP. 电导率应根据 USP进行无补偿的测量。

4.2.6

应制定取样方案并有接受标准；分析和记录水质的改善。

4.2.7 

在生产过程中，PW/WFI 预处理和生产系统应控制系统中的最高水温。在生产过程中，系统中最暖点的最高温度不应超过 25℃(指导值)。

4.2.8

PW/WFI 预处理和生产系统从进水阀到PW/WFI出水阀的所有部件都应经过热水消毒。在消毒过程中，PW/WFI 预处理和生产系统应控制系统中的水温。在消毒期间，系统的所有点应≥80℃(指导值)。

4.2.9

PW/WFI 预处理和生产系统应进行设计、控制、规范、操作和维护,以确保最终水质可靠地满足 4.2.5 中设定的最终水质标准。此性能在所有情况下应保持稳定,包括常见的最坏情况、季节变化或其他环境条件波动。

4.3 

用户需求规范(URS) 的范围

用户需求规范的范围包括以下内容：

• 根据所供应的产品选择水标准;

• 最终水标准参数的规范;

• 系统的安全和GMP要求;

• 主要组件列表;

• 生产流速的初步估算;

• 生产单元的数量;

• 功能需求

• 材质要求

• 设备表面抛光

• 生物控制要求

• 高级控制：互锁、警报和报警;

• 所需的文件(见第14条);

• 根据有关机构的要求进行验证;

• 性能确认(PQ) 监控参数。

用户需求规范的范围应包括全年不同季节的原水分析，包括化学和微生物。

4.4 

详细的系统能力计算

4.4.1 

当前和未来PW/WFI使用的数据和/或估算应用于调整 PW/WFI 预处理和生产系统的流速。

4,4.2 

应结合最差条件下的用水情况分析流速。考虑 PW/WFI 储罐大小。

4.4.3 

应编制目前和将来所有用户的完整表格，列出一周内每天每小时所需的PW/WFI量。应计算储存和分配系统(S&D) 每天每小时的排水量，并绘制整个星期的储罐水平。在某些情况下，可能需要列出超过一周的PW/WFI 和排水量。在这种情况下,评价周期应相应延长。

4.4.4

汇总此信息后，可以确定 PW/WFI 预处理和生产系统以及 PW/WFI 储罐的尺寸。

5 Selecting materials, methods and system components

选择材料、方法和系统组件

5.1 

推荐的系统组件/处理阶段

5.1.1

预处理、超滤和微滤膜工艺，可用于去除RO上游的悬浮固体、细菌和TOC。

5.1.2 

多介质过滤器——在RO之前去除30微米-50微米范围内的粗颗粒，通过回水冲洗排出。

5.1.3

冲洗滤网/圆盘过滤器 (FS/DF) —— 去除 RO 上游30 微米 - 50 微米范围内的粗颗粒。

5.1.4 

氯化——投入或产生次氯和/或氯以使系统余氯水平在0.2 ppm - 0.5 ppm的范围内(具有适当接触时间)，以控制系统本身和引入的细菌水平。

5.1.5

二氧化氯 (CD)——产生和投入二氧化氯以达到 0.1ppm - 0.4ppm(具有合适的接触时间)，以控制系统本身和引入的细菌水平。

5.1.6

软化剂——用于用钠替代镁-钙、钛和钚,以减少 RO 膜上的结垢沉淀，RO膜下游推荐 10 微米 - 20 微米树脂疏水阀。

5.1.7

抗垢剂 (AS)—— 在 RO 进水中添加化学品，以减少 RO 膜上的硬沉淀。

5.1.8 

电子除垢仪(ESC) —— 树脂无电解沉淀的刻度,以阻止RO膜上的硬沉淀。也用于重金属的氧化和去除。非牺牲阳极和阴极。

5.1.9

活性碳过滤器(ACF)/颗粒活性炭(GAC) - 去除RO膜上游的氧化剂、氯/氯胺、TOC。

5.1.10

硫磷钠 (SBS) - (或其他基于亚硫酸盐)在RO前添加的化学剂，用于减少氧化剂、氯/氯胺。

5.1.11

氢氧化钠 (NaOH) - 添加用于控制 RO 膜上游PH的化学剂，以控制 RO 渗透中的 CO2。

5.1.12

脱气CO2 接触膜(脱气膜)- 水接触膜，用于减少RO 和CDI/EDI/CEDI 上游水中的CO2 气体。由SS 316L 制造的脱气器外壳和膜可耐受热水消毒，因此脱气器能够进行热水消毒。洁净、干燥、无油的压缩空气会通过过滤器进入膜壳体以去除CO2。在没有适当的压缩空气时，可以通过真空泵吸入空气。通过壳体吸入之前，外部空气应进行过滤。

5.1.13 

紫外线(UY) 灯- RO 膜上游水的辐照进行氯/氯胺脱氯。紫外线灯也可用于降低微生物负荷。紫外线灯通过将游离氯降解成氧分子(O2)和氯气，使原水脱氯。装置能力应至少将 0.5ppm 的游离氯降至安全水平± 0.02 ppm。该装置可包括一个具有宽发射光谱的UV-MPL(中压灯)。装置外壳可能由 SS 316 制造，内部部件可能由 SS 316 或高等级石英。紫外线等应可以进行热水消毒。

5.1.14

单通反渗透(SPRO) - 基于膜的工艺以去除离子、TOC、细菌和内毒素。始终使用拒绝流运行。

5.1.15 

双通反渗透(DPRO) —— 基于膜的工艺以去除离子、TOC、细菌和内毒素。第一个渗透串联到第二个。始终使用拒绝流运行。

5.1.16

连续电除盐(CDI/EDI/CEDI) - 使用电再生树脂降低 RO 下游的水电水平。

5.1.17 

精制超过滤- 基于膜的工艺，使用分子量小于6000 或更少，以减少内毒素,TOC 和细菌或用于CDI/EDI/CEDI之后.

5.2

系统组件/处理阶段的优缺点

5.3 

构造材料——一般要求

5.3.1 

PW/WFI 预处理和生产系统中的所有部件均应由不锈钢(SS) 316/316L 制造。所有 PW/WFI 接触部件均由 SS 316L 制造，包括:管道/管道、储罐、泵、热交换器、阀门、仪器和其他附件。

5,3.2 

应使用的其他材料如下:

• EPDM:

• 三元乙丙橡胶PTFE-Polytetrafluoroethylene(PTFE);

• 聚四氟乙烯fluoroelastomers (FKM PEEK);

• 含氟弹性体(FKMPEEK)
  PFA;

• PFA塑料highgrade(low impurity) fusedquartz and;

• 高级(低杂质)熔融石英othernon-corroding. hot water sanitization(HW5) resistant. non-particlesheddingand nonleaching materials.

• 其他非腐蚀、耐热水消毒 (HW5)、非颗粒脱落和非脱脂材料。

5.3.3

对于构筑材料，应考虑能在80°C- 90°C下暴露于热水消毒。

5.3.4

弹性体和塑料应符合国家规定。

5.4 Stainless steel (55) piping– General

不锈钢管道——一般要求

5.4.1

与无余氯和/或低电导率的水接触的 SS 管道应为 SS 316/316 L

5.4.2 

SS 管的尺寸应达到国家标准。

5.4.3 

管道可以是一体的，也可以用接缝焊接。

5.4.4

用于管道和配件的材料应满足系统的压力要求，特别是高压RO 进水和浓水。

5.4.5

焊接应使用TIG/GTAW99.97 %或更高的氩气保护。

5.4.6

从管道底部到排水口最高点的物理空气隔断的距离应至少为 50 mm。管道应在进出口的显眼范围内有识别标签。管道的内容物和方向应明确标明。

5.4.7 

垫片应为以下之一:

• 使用EPDM（三元乙丙橡胶）覆盖的PTFE（聚四氟乙烯）垫片;

• 整体为EPDM（三元乙丙橡胶）

• 整体为PTFE（聚四氟乙烯）

• 硅胶

• 含氟弹性体

• 惰性、耐热水消毒 (HWS)、非颗粒脱落和非脱脂的弹性体组合。

5.4.8

死角

死角使用L/D测量，其中L是从管道内壁垂直于流动方向死角长度，D是死角内径或者阀门或仪器的公称尺寸;

应尽可能避免死角。如不可避免，L/D应为 3:1 或更少。

5.5 

PW/WFI 预处理和生产系统中的非最终水管道

5.5.1

管道焊接只可使用对焊。

5.5.2

对焊可以是手动的，也可以是轨道焊接机焊接。无需使用内窥镜进行检测和钝化。

5.5.3

管道标准应为3A/食品级，带法兰或卡箍(TC) 连接。

5.5.4 

管道内部表面处理可抛光或标准轧机表面抛光

5.5.5

安装的阀门可为：球阀、角阀、隔膜阀、针阀和蝶阀。

5.5.6

不得使用螺纹连接。

5.6

与最终PW/WFI接触的管道

5.6.1

最低可接受ID 抛光应为Ra≤0.6微米。

5.6.2

对焊应尽可能由轨道焊接机进行，应对70%的自动焊缝进行检查，并对100%的手动焊缝进行内窥镜检查。

5.6.3

焊接应使用 TIG/GTAW 99.997 %氩气保护。

5.6.4 

应对每天开始工作和每段管道进行测试取样

5.6.5 

焊接记录应对系统中的所有管道焊接进行记录。

5.6.6 

焊接记录应至少包含以下信息:

• 焊接日期

• 焊接人名字

• 主管/检查员

• 焊缝识别号和描述

• 焊接物品描述

• 物品直径

• 焊接物品的炉号

5.6.7 

应在调试/启动期间进行钝化。

5.6.8 

只能使用经过认证的焊工。

5,6.9 

管道连接应使用卡箍(TC) 或其他卫生方式连接。

5.6.10

不得使用螺纹或法兰连接。

5.6.11

以下方面应使用排水斜坡：

• 在可能的情况下，须设计1%最小排水斜坡;

• 斜坡方向应朝向管道排水的低点。

5.6.12

安装的阀门应为以下类型之一：隔膜阀或其他无菌设计,阀门机构侧和 PW/WFI 侧之间有屏障。

6Sampling

取样

6.1 

取样规则

6.1.1

应规定对上游和下游可能影响水微生物或化学质量的所有组件进行取样。

6.1.2 

在整个系统中，无论是非最终PW/WFI 管道还是最终水管道，均应使用零死角取样阀。

6.1.3

取样阀应安装在短出口三通上，以免因生物负荷生长而污染样品。

6.1.4

水系统中每个工艺相关部件的前后应有一个取样阀，如换热器、过滤器、泵等。

6.1.5 

取样阀应位于漏斗排水管之上，在取样之前，允许将取样阀中的水完全排出。

6.1.6 

取样阀和漏斗之间应有足够的间隙，以便放入所有标准取样瓶。

6.2 

最小采样点和位置

• 多介质过滤器前后

• 供水管入口

• 循环泵之后

• 硬度降低阶段后;

• 滤芯过滤器进出口;

• 换热器之后

• 脱氯后;

• 在各RO后，并在其并流处;

• RO排出口

• CDI/EDI/CEDI进水、出水和排水。

6.3 

电导率取样

如果安装了在线电导率仪器，且在线电导率已符合国家规定，则无需取样离线测试电导率。

7 Instruments

仪器

7.1 

需要安装的最小仪器

7.1.1

压力表

• 应在主要组件的入口和出口处安装局部压力显示;

• 应在泵出口、过滤器元件前后安装压力表 (PI)；

• 只能使用直接安装的膜式连接。

7.1.2

压力表变送器

• 用于在不同的点监视系统压力。

7.1.3

电导率仪变送器

• 用于监测无补偿电导率;

• CIT应用于：RO进水、RO渗透/产品流、双通反渗透 (DPRO)、CDI/EDI/CEDI输出。

7.1.4

流量计变送器

• 监测流速;

• 流量计变送器 (FIT) 应在渗透/产品/排出处使用。

7.1.5 

水量变送器

• 用于监视进入系统的总水量。

7.1.6

余氯检测变送器

• 用于监测氯去除阶段前后的余氯水平。

7.1.7

温度变送器

• 用于监测水温

• 应在热交换器进出口和进水口使用温度变送器 (TT)
  

• PW/WFI产品水和 RO排水。
  

7.1.8

水位变送器

• 用于监控供水储罐的液位。

7.2

在线仪器的参数监测、报警、存储和绘图

表2列出了应测量、报警、存储和绘制的参数。

Level of criticality 关键程度	Water inlet 进水	Pre-treatment 预处理	RO feed RO进水	RO reject RO排水	RO permeate RO渗透	CEDI permeate CEDI渗透
Shall 必须	-	Chlorine 余氯 Temperature 温度 ESC amps ESC电流 UV Dosage UV剂量	Chlorine 余氯 Conductivity 电导率	Flow 流量 Temperature 温度 Pressure 压力	Conductivity 电导率 Temperature 温度 Flow 流量 % Rejection 排水比例	Conductivity 电导率  Temperature 温度 Flow  流量
Should 应该	Chlorine 余氯	-	Flow 流量 Pressure 压力	-	Pressure 压力	Pressure  压力
May  可以	Temperature 温度 Flow/Quantity 流量/进水量 Pressure 压力	Flow 流量 Pressure  压力	pH	Conductivity 电导率	-	TOC
Conductivity shall  be measured uncompensated at 25℃ 电导率监测应在25℃下无补偿

8 System design

系统设计

8.1

原水标准

表B.1中列出了不同原水类别的示例

8.2 

基于原水质量的系统选择表

8.2.1 

表C.1可用于系统选择和指导 

8.2.2 

系统举例见附录A