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作者：玉酱 心血管并发症是糖尿病患者面临的最大威胁之一，涵盖了455万例2型糖尿病（T2DM）患者的57项流行病学研究显示，32%的T2DM患者合并心血管疾病。因此，控制心血管事件是糖尿病治疗的重要一环。各类降糖药物对T2DM患者的心血管结局有怎样的影响？ 糖尿病相关心血管并发症中最为重要的就是动脉粥样硬化性心脏病（ASCVD）。英国一项流行病学调查显示，T2DM患者合并ASCVD比例占所有心血管疾病的81.7%。 ASCVD包括：
减少ASCVD及相关死亡的正解是什么？ 强化降糖不是答案！ 人们一度认为，既然心血管疾病是糖尿病进展到一定程度后会出现的并发症，那么强化降糖、长期保持血糖达标，似乎是个合理选择。 然而，纳入UKPDS/ADVANCE/ACCORD/VADT4项大型随机对照试验的荟萃分析中，非但未发现强化降糖对死亡风险的降低，反而观察到低血糖风险增加，从而增高了死亡率。因此，国内外指南均不再强调将糖化血红蛋白（HbA1c）降到7%以下的严格控糖，而是建议控糖目标因人而异。 二甲双胍心血管获益作用存疑 二甲双胍因降糖效果明确、不增加低血糖、不增加体重，一直是T2DM一线治疗药物。这种传统老药是否能减少心血管事件呢？1998年发表于《柳叶刀》的经典研究UKPDS发现，二甲双胍可降低T2DM患者的心血管事件，但该患者人群仅由少数肥胖患者组成（n=342），证据说服力不强。 2006年发表于《新英格兰杂志》的ADOPT研究入选患者数是UKPDS研究的2倍（n=818），结果显示二甲双胍组发生心血管事件不少于格列本脲组，组间差异未达到统计学意义。 看来，神药也不是万能的…… 降糖新药似乎大有作为！ 既然二甲双胍不能减少心血管事件，研究者开始将目光投向别处。二肽基肽酶4抑制剂（DPP-4i）是一类近年来表现亮眼的降糖新药，一组包括了沙格列汀、阿格列汀、西格列汀和利格列汀4种DPP-4i的研究不负众望，得出中性结果，发现这类药物不增加体重、不引起低血糖，也不增加心血管事件风险。 EMPA-REG研究观察了钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）类药物恩格列净是否具备心血管安全性，主要终点为主要心血管不良事件（MACE，包括心血管死亡、非致死性心梗或非致死性卒中）。研究发现，恩格列净治疗组的MACE显著下降（HR 0.86, 95% CI 0.74~0.99, P=0.0482 ），特别是能显著减少心血管死亡（CVD）（HR 0.62, 95% CI 0.49~0.77, P＜0.0001）。 目前，SGLT2i类药物的三虎将——恩格列净、卡格列净和达格列净已完成了相应的大型心血管结局试验（CVOT），MACE结果均呈优效性或非劣效性。这类药物不但能够减少CVD及心衰（HF）住院，还对慢性肾病（CKD）患者较为友好。具体结果见表1： 表1 3种SGLT2i CVOT总览 胰升糖素样肽1受体激动剂（GLP-1RA）被认为是另一类具备心血管保护作用的新药。观察利拉鲁肽的LEADER研究入组9340名患者，其中81%已有心血管疾病。结果发现，利拉鲁肽可显著降低MACE风险达13%（HR=0.87, 95% CI 0.78~0.97 非劣效检验P＜0.001）。 此外，还有针对艾塞那肽周制剂的EXSCEL研究显示其不增加心血管事件；针对索马鲁肽的SUSTAIN 6研究显示其可显著减少主要心血管不良事件26%；针对度拉糖肽周制剂的REWIND研究（结果刚刚于美国糖尿病学会2019年年会公布）发现，其可降低MACE，但心血管死亡无统计学意义， 整体来看，GLP-1RA和SGLT2i两类药物均具备较好的心血管安全性。 表2为3类降糖新药的心血管获益一览： 表2 有心血管获益的新型降糖药 基于各大研究结果，2018ADA/EASD（欧洲糖尿病研究协会）共识指出，二甲双胍单药治疗+生活方式干预不达标的T2DM患者，应根据患者不同需求进行联合治疗方案的选择（图1）。 图1 共识推荐的联合治疗方案选择流程图 除了降糖，T2DM治疗目标还应包括降低心血管并发症及死亡风险； 已完成的研究证实了SGLT2i、GLP-1RA用于T2DM合并ASCVD患者的安全性和心血管获益，故指南在抗高血糖治疗流程中新增ASCVD评估，推荐应用以降低患者主要心血管事件和/或心血管死亡风险； 我国《2型糖尿病合并ASCVD患者降糖药物应用专家共识》建议，采用联合降糖时，应优先选择具有明确心血管获益证据的降糖药物。
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