庄辉院士：乙肝疫苗保护效果至少达30年，有证据吗？

2019-09-06作者：论坛报消化·肝病资讯

乙型肝炎乙肝疫苗

接种乙型肝炎疫苗是预防乙型肝炎病毒（HBV） 感染的最有效方法。接种乙肝疫苗后有抗体应答者的保护效果一般至少可持续30年，因此，一般人群不需要进行乙肝表面抗体（抗-HBs）监测或加强免疫。但是，有证据吗？中国工程院院士、北京大学医学部庄辉教授在“第十九次全国病毒性肝炎及肝病学术会议暨2019年中华医学会肝病学分会年会、中华医学会感染病学分会年会”大会报告中对此进行了解答，报告内容整理如下。

乙肝疫苗的免疫保护期如何评价？

会上，庄辉院士首先介绍了两份国际权威文件的推荐意见。2017年7月，世界卫生组织（WHO）乙肝疫苗立场文件（《流行病学周报》）指出，应用3针乙肝疫苗接种方案，对预防所有临床型和慢性HBV感染的效果至少可持续30年；细胞免疫试验结果提示，加强免疫后无体液免疫记忆应答者，并不一定对HBV易感。2018年1月12日，美国疾病预防控制中心（CDC）免疫实践咨询委员会关于预防HBV感染的建议指出：新生儿、青少年或成人期接种过乙肝疫苗且免疫状况正常者，通常不需要加强或再次全程接种乙肝疫苗。

那么，应如何评价乙肝疫苗的免疫保护期？

庄辉院士提出要从以下4方面进行全面评价：① 检测乙肝疫苗接种者的抗-HBs，对抗体阴性者加强一针乙肝疫苗，检测抗体是否转阳（大于≥10 mIU/ml），评价其体液免疫记忆应答率；② 调查乙肝疫苗接种者的抗-HBs和乙肝核心抗体（抗-HBc）阳转率（抗-HBs阴性，抗-HBc阳性，为既往感染，已清除HBV）；③ 血清流行病学调查不同年龄人群及不同出生队列的抗-HBs和抗-HBc流行率；④ 检测乙肝疫苗接种者的HBV特异性细胞免疫应答。

• 检测乙肝疫苗接种者抗-HBs，对抗体阴性者加强一针疫苗，评价其免疫记忆应答率

美国阿拉斯加乙肝疫苗初次免疫（1981年接种乙肝疫苗）有应答且后未再接种乙肝疫苗者，随访30年结果显示，抗-HBs＜10 mIUml者，加强一针乙肝疫苗后，抗-HBs≥10 mIU/ml者占83%~100%，不同年龄组和初免后不同抗-HBs水平组之间免疫记忆应答率均无显著差异。

美国另外一项研究筛查了159名年龄为18~60岁、接种乙肝疫苗10~20年以上（1981年接种乙肝疫苗）的医务人员，加强一针疫苗后，抗-HBs≥12 mIU/ml的比例为86%~100%。

• 调查乙肝疫苗接种者HBsAg和抗-HBc阳转率

多项随访研究数据均表明，乙肝疫苗初免后30年仍然具有保护作用。

中国香港一项研究对新生儿乙肝疫苗初免（1983年接种乙肝疫苗）后连续随访30年，HBsAg和抗-HBc阳性率均无明显增加；对中国启东农村人群实施乙肝疫苗（1983年接种）免疫后随访30年，13~17岁（1996~2000年调查）和25~30岁（2008~2012年调查）疫苗组的HBsAg阳性率分别为2.16%和1.83%，对照组的HBsAg阳性率分别为9.03%和6.73%，均无显著差异（P＞0.05）；中国台湾30年随访数据表明，接种者的HBsAg和抗-HBc阳性率均无明显增加；中国河北正定县乙肝疫苗初免后31年，接种者的HBsAg及抗-HBc阳性率均无明显增加。此外，来自赞比亚的21年和30年随访研究也得到相似结果。

• 血清流行病学调查不同年龄人群及不同出生队列HBsAg和抗-HBc流行率

庄院士列举了两项血清流行病学调查结果。泰国自1992年将乙肝疫苗纳入新生儿免疫规划，2004年的流行病学调查结果显示，＜2岁、2~4岁、4~6岁、6~8岁、8~10岁和10~12岁儿童的HBsAg和抗-HBc阳性率均无明显增加。

对2005~2007年中国台湾小学一年级（7~8岁）儿童的HBV流行率调查研究表明，2005年份（1997~1998年出生）、2006年份（1998~1999年出生）和2007年份（1999~2000年出生）3个出生队列的HBsAg和抗-HBc阳性率均无显著差异。

• 检测乙肝疫苗接种者HBV特异性细胞免疫应答

长期HBV特异性细胞免疫检测证明，无论抗-HBs水平如何，儿童或成人初免后的保护效果至少可以维持32年。

美国一项研究对44例于1981年接种过血源乙肝疫苗者随访32年，应用酶联免疫斑点试验和流式细胞微珠阵列试验进行特异性HBV细胞免疫应答检测，结果显示，抗-HBs≥10 mIU/ml组和抗-HBs＜10 mIU/ml组的HBV特异性细胞应答均无显著性差异（P＞0.05）。

为什么加强免疫后无免疫应答者，不一定对HBV易感？

细胞免疫研究提示，对加强一针免疫后缺乏体液免疫记忆应答，并不一定表示这类人群对HBV易感。对此，庄辉院士提出：① 判断有无免疫记忆，以往以加强一针乙肝疫苗后15天检测抗-HBs≥10 mIU/ml为标准，但有些接种者在15天后抗-HBs升高；② 动物攻击试验表明，只要检测到抗-HBs即有保护作用；③ 有些初免者于加强免疫后抗-HBs＜10 mIU/ml，但有HBV特异性细胞免疫应答，说明有免疫记忆；④ 对加强免疫后抗-HBs＜10 mIU/ml者进行随访观察，未见HBsAg阳转。

美国一项研究对5名抗-HBs＜10 mIU/ml的乙肝疫苗接种者加强一针疫苗后的免疫记忆应答进行随访。结果显示，加强当天无抗-HBs阳转者，仅1名接种者加强后19天检测抗-HBs为17 mIU/ml，其他4名加强后12天、10天、10天和11天时检测的抗-HBs均＜10 mIU/ml；但加强后26~30天时，所有5名接种者的抗-HBs均大于10 mIU/ml。

一项黑猩猩HBV攻击试验结果显示，接种乙肝疫苗后抗-HBs为9 mIU/ml的2只动物均未发生HBV感染；接种乙肝疫苗无应答以及未接种乙肝疫苗的2只动物均发生临床型乙肝。因此可见，只要可以检测出抗-HBs，即使水平＜10 mIU/ml，仍然有预防效果。

2011年11月，预防病毒性肝炎理事会（VHPB）在意大利米兰召开会议，会上指出，评估接种乙肝疫苗后的长期预防效果，仅监测体液免疫应答是不够的，细胞免疫应答持续时间更长。

总体而言，接种乙肝疫苗后有抗体应答者的保护效果一般至少持续30年，因此，一般人群不需要进行抗-HBs监测或加强免疫，但对高危人群或免疫功能低下者可进行抗-HBs监测，如抗-HBs＜10 mlU/ml，可加强免疫；对加强免疫无体液免疫记忆应答者不一定对HBV易感，因他们可能仍有特异性HBV细胞免疫记忆应答。

（中国医学论坛报 徐嘉惠 整理 庄辉 院士审阅）