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近年来，m6A RNA修饰的研究已成为当今生命科学领域最前沿最热门的研究方向之一， m6A RNA修饰的催化、去除以及识别的分子机理研究越来越清晰。近期由于人们发现m6A RNA修饰与众多人类的疾病，特别是肿瘤的发生发展密切相关。随着研究的深入，已经发现了m6A修饰的甲基化酶（METTL3、METTL14和WTAP）、去甲基化酶（ALKBH5和FTO）和甲基识别蛋白（YTHDF1、YTHDF2、YTHDF3、YTHDC1和YTHDC2）。甲基识别蛋白YTHDF1和YTHDF2在各种肿瘤中均高表达，且已有报道表明YTHDF1具有识别甲基化的mRNA并促进其蛋白质翻译的功能。对于YTHDF2的功能报道，目前主要集中在其可识别mRNA并将mRNA带入P-Body进行降解的作用。 2019年9月5日南开大学山长亮课题组在Carcinogenesis上在线发表“YTH domain family 2 promotes lung cancer cell growth by facilitating 6-phosphogluconate dehydrogenase mRNA translation”研究论文。该论文首次在肺癌中发现YTHDF2促进磷酸戊糖途径代谢酶6PGD mRNA翻译的新功能，为YTHDF2表观调控功能的研究提供了新认识。 在本研究中，作者首先通过GEO数据库的深度挖掘发现YTHDF2 mRNA在肺癌中高表达，且进一步收集肺癌临床样本发现YTHDF2的蛋白水平在肺癌中也呈现高表达且与戊糖磷酸代谢途径中的关键代谢酶6PGD的蛋白表达水平具有极强的正相关性。为了探索其分子机制，作者利用慢病毒工具构建了稳定敲除或敲低YTHDF2的细胞模型，研究发现敲除YTHDF2后6PGD mRNA表达水平不变，蛋白水平却显著降低。 通过MeRIP实验证实6PGD 的3‘UTR区域具有高频的m6A修饰，这种修饰由METTL3和 FTO负维持平衡。进一步实验证实YTHDF2可以直接结合6PGD mRNA的 m6A修饰位点，并招募翻译起始因子eIF3a和eIF3b，从而促进m6A甲基化修饰6PGD mRNA的翻译的起始，增加肺癌细胞中6PGD蛋白水平，促进肺癌细胞的生长。 据悉，南开大学药学院山长亮教授为论文的最后通讯作者，暨南大学生物医学转化研究院盛好博士为论文的第一作者。天津中医药大学张帅副教授为论文的共同通讯作者。温州医科大学吕斌教授和大连大学的刘双萍副教授也参与了该研究工作。 |
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