第四章：奥西替尼治疗阶段第一节：规范治疗所陷的困局1、一个典型规范靶向治疗的演化故事C. Bartholomew等给大家介绍一个肺癌患者靶向治疗之路。这个例子普遍全面反映了当前NSCLC患者的治疗现状。 2012年年底，一名56岁非吸烟的退休助产士被诊断为转移性非小细胞肺癌，并被转诊到普利茅斯医院NHS信托医院肿瘤科。体力状态1分，既往病史甲状腺功能减退，高胆固醇，乳房缩小术和子宫切除术。CT引导活检证实左上肺腺癌，T4N3 M1b，EGFR外显子19阳性突变。 该病人开始卡铂+培美曲塞化疗（由于EGFR检测在2013年3月之前无法获得），但由于毒性，2个周期后就停止。 2013年3月开始开始特罗凯150mg每天一次，病人的应答和维持良好，直到2015年2月。之后，包括疲劳、头痛、背痛和腹泻等症状开始增加。这提示一个重复的CT腹部、胸腔和骨盆的扫描，显示出疾病的进展，症状是增多左胸腔积液，但稳定上叶病灶。 然后，病人接受了10个星期的卡铂和紫杉醇化疗，耐受良好，而且副作用很小。在2015年5月，增强胸部X光检查证实了这一应答，随后转而使用培美曲塞进行维持化疗。 在常规的门诊预约中，注意到腰椎新出现的疼痛。脊髓X光显示了退行性病变。2015年11月进行了一次紧急核医学骨扫描。结果显示，右侧肩胛骨、右第九肋骨、左2和左3椎弓、右髂骨和左髂骨都有分散的骨转移。随后对胸腔、腹部、骨盆和大脑的重新进行CT扫描显示，除了多发性新的肺转移，左上叶针状肿块的大小增加了，左上肺叶性淋巴结病和左2椎体内的骨转移。2015年12月的CT脑部扫描发现了多个脑转移; 治疗开始于高剂量地塞米松，地诺单抗用于骨转移，苯妥英用于癫痫发作的治疗和全脑放射治疗。病情继续恶化。对左上包静脉损伤的超声引导重复活组织检查。组织病理学结果显示外显子20获得了T790M突变。 2016年2月下旬开始奥西替尼治疗，每天80mg。从此开始，调查显示脑转移的消失和复查正在进行中。 图4.1 靶向治疗的演化故事。 这是一个典型所谓规范治疗的例子，反映了有病才治疗的治疗理念。问题是癌症不是能够治愈的疾病，按能够治愈疾病的治疗方式能给癌症患者带来什么？还是死亡。实际上癌症规范治疗就是跟在癌症的屁股后面转，癌症戏没演完，患者早没戏了。有人说可以延长患者的生存时间，是真的吗？看看医院的规范治疗如化疗，恐怕患者延长的生存时间远低于缩短的生存时间。好不容易出现靶向治疗，指南告诉患者首先检查基因突变，EGFR突变患者接受第一代EGFR-TKI治疗，坐等耐药后，继续第二代，第三代等等。现实很残酷，第四代EGFR-TKI影子都没有，很多患者第三代TKI已经耐药了。不能怪指南，只能怪生错了病。 规范治疗所遵循的指南为医生开了一道免责金牌，有问题是指南的错，与我何干。怪只怪你自己生错病。而病人一定是人财两空。记得一个笑话却能说明这个问题。古代，一个人找代书先生写一篇祭奠死去父亲的文章，代书先生给他写了一篇文章。后有人发现写的是祭奠母亲的，这个人又找代书先生，说写错了，代书先生反驳道：这是我从书上抄来的，肯定没错，有错一定是你家死错人了。 2、陷入困局后的挣扎式治疗EGFR-TKI治疗插入化疗。Matjaz Zwitter等通过回顾性分析已发表的医学数据库、会议论文和已发表的临床试验的参考文献，分别对EGFR-TKI一线和二线的插入化疗治疗和中位PFS之间的相关性进行了评估。在六个插入试验中，未治疗EGFR突变患者，客观应答率为83.1%，中位PFS为18.6个月。第一次使用EGFR-TKI进行插入化疗的患者疗效明显优于二线插入化疗[2]。 EGFR-TKI耐药后空窗和重新复用。很多情况下，在经过一个疾病复发或进展后空窗时期。病人会对再次相同的药物治疗（药物重新挑战）产生应答。另外，尽管是有限的证据表明，在某些情况下，即便疾病进展后继续治疗也会有抗肿瘤活性。Kuczynski EA等描述了使用抗癌药物的治疗策略，并探讨了通过重新引入或继续治疗来解释肿瘤对药物重新敏感的潜在机制。患者耐药后一般有三种选择方式，首先，病人复发后停止治疗（在最初应答的治疗出现疾病进展），并且经过没有治疗的时间间隔后，接受同样的治疗-通常是相同的剂量和治疗方案。第二，在治疗过程中，病人会经历疾病进展，在进行干预治疗后接受同样的治疗。第三，在治疗过程中，病人会经历疾病的进展，但没有停止继续治疗，通常是与新药物联合。实验的结果表明耐药后重新挑战药物的客观应答率和疾病稳定状态的延长，耐药空窗后重新挑战无进展生存得到改善[3]。 Akito Hata等报道一位66岁男性吉非替尼耐药的重新挑战治疗。第一次吉非替尼显著疗效，耐药后出现T790M突变，空窗一段时间后T790M消失，重新使用吉非替尼治疗，疗效大不如前，然后再次进展[4]。本人也做过相同事情，有效1-2个月，与病人的期望差距太大，也算垂死挣扎吧。 TKI轮换。Byoung Soo Kwon等为应对T790M突变耐药而使用吉非替尼与厄洛替尼轮换治疗。招募42位EGFR突变的NSCLC患者，使用吉非替尼和厄洛替尼轮换。首次30 (71.4%)患者使用吉非替尼和12(28.6%)患者使用厄洛替尼，一段时间后换到另一种使用。总应答率是21.4%，疾病控制率64.3%，总生存时间OS没有影响。平均PFS 2个月，不过，首次使用EGFRTKI无进展时间TTP≥10 个月，外显子19突变，治疗间隔时间<90 天，PFS 明显更长[5]。 联合靶向治疗。这是最常见的治疗方式，大多是2联。如第一代联合第二代或第三代EGFR-TKI，EGFR-TKI联合西妥昔单抗或贝伐单抗等等。不过只要医院新进靶向药物，一定会是医生的首选。绝大部分联合治疗针对的都是靶向跨膜受体，如EGFR,VEGFR,HER2等，存在忽视信号通路阻滞这个关键问题。 TKI耐药后免疫治疗。Cavanna L等通过网络荟萃分析，并确定了4个比较免疫检查点抑制剂和化疗的随机试验。采用贝叶斯网络meta分析比较三种检查点抑制剂(nivolumab、pembrolizumab和atezolizumab)与化疗(多西他赛)的疗效，评估其总体生存期(OS)、危险比(HR)和95%置信区间(CI)。结果表明，与使用多西他赛治疗相比，先前使用TKI治疗的EGFR突变NSCLC患者在检查点抑制剂治疗时表现出更好的OS[6]。非小细胞肺癌化疗获益几乎为0，那什么治疗都不比0差吧；即便有效，但高昂价格势必导致很不好的社会经济效益，更何况EGFR突变的患者PD-1/PD-L1治疗疗效比较差。 3、2018新趋势：TKI+化疗可能是靶向治疗遇到了不少曲折，风光一时的靶向治疗遭遇非常头疼的问题：继发耐药和原发耐药。目前市面上的靶向药物很小作用于细胞核DNA，而化疗药物对细胞周期、DNA抑制作用有独到一面，取长补短，再加上治疗指南的限制,于是出现了靶向与化疗联合治疗的风向。 Wen M等评价92例EGFR突变晚期NSCLC患者联合EGFR-TKI与化疗或单独EGFR-TKI治疗的疗效。结果显示，与EGFR-TKI单药治疗相比，EGFR-TKI插入化疗显著提高了患者的无进展生存率（PFS），但两组患者总生存期(OS)无差异。不过，接受联合化疗和EGFR-TKI的患者PFS (P<0.0001;中位PFS，20.5 vs. 12个月)和OS(P=0.001;中位为36 vs. 18个月)更长。单独化疗，EGFR-TKI以及化疗+ EGFR-TKI三组毒副作用均较轻。EGFR-TKI组常见不良事件(AEs)为皮疹、腹泻，化疗组常见不良事件为贫血、恶心，联合组常见不良事件为贫血、腹泻。虽然联合治疗毒性更大，但在临床上是可控的[7]。 Metro G等报道一例EGFR T790M阳性NSCLC患者接受序贯厄洛替尼-奥西替尼治疗耐药后，化疗干预后对奥西替尼再次敏感[8]。 Liu S等调查EGFR突变和BIM缺失多态性的晚期NSCLC患者EGFR-TKI联合化疗的临床效果。共纳入65例患者。其中36人接受EGFR-TKI,29人接受EGFR-TKI加化疗。EGFR-TKI加化疗的客观反应率(ORR)明显高于单独TKI治疗(65.5%比38.9%,P=0.046)。EGFR-TKI+化疗组比TKI组中位无进展生存率(PFS)明显更长时间 (7.2 vs. 4.7月;p=0.008)。EGFR-TKI+化疗组相比TKI组中值总体生存率(OS)(18.5 vs. 14.2月;p=0.107)。EGFR-TKI联合化疗比单纯EGFR-TKI具有更多的3级或4级血液毒性付作用。EGFR-TKI联合化疗对EGFR突变和BIM缺失多态性的晚期NSCLC患者具有显著的高ORR、更长PFS和OS[9]。 Wang L等调查埃克替尼联合化疗治疗EGFR突变未手术NSCLC患者治疗效果。2013年1月至2015年12月共101例患者。结果是联合埃克替尼+化疗组PFS和总生存率(OS)均较埃克替尼组和联合化疗组长，客观有效率(ORR)较高。3级或4级不良事件最常见于联合治疗或单独化疗。未发生可能与药物有关的肺间质疾病或与药物有关的死亡。对于携带EGFR敏感突变的未治疗NSCLC患者，埃克替尼联合化疗可改善PFS和OS，尤其是那些携带EGFR19外显子缺失的患者[10]。 Kawaguchi Y等调查一线EGFR-TKI到细胞毒性化疗轮换。共纳入159例EGFR突变阳性腺癌患者。结果是EGFR-TKI联合化疗和EGFR-TKI单药治疗的中位生存时间分别为59.8个月和22.5个月(p<0.001)，患者不能过渡到化疗的主要原因是体能恶化和患者的偏好[11]。 Oizumi S等比较化疗联合EGFR-TKI和EGFR-TKI序贯化疗的治疗效果。在最终数据截断点(2017年3月)对整个人群(n=80)进行无进展生存(PFS)和OS评估。中位随访时间为35.6个月，88.8%的患者病情进展，以及77.5%的患者死亡。联合方案中位PFS为17.5个月，序贯交替方案中位PFS为15.3个月(P=0.13)。OS中位数分别为41.9月和30.7个月(P=0.036)。应答率两组相似(分别为90.2%和82.1%);P =0.34)。未发生严重不良事件，包括间质性肺疾病。一线联合治疗比吉非替尼单药治疗改善了PFS，尤其是联合治疗方案在EGFR突变背景下达到42个月的OS获益[12]。 Tamiya M等1期研究顺铂、培美曲塞、厄洛替尼和贝伐单抗4药联合治疗晚期非鳞EGFR突变NSCLC患者的效果。此为“四药试验”，以确定所有4种药物作为EGFR突变的非鳞状非小细胞肺癌患者的一线治疗的安全性和有效性。患者接受剂量升级4药试验每3周为一周期，共4周期。检查剂量限制毒性(DLT)，以确定最大耐受剂量(MTD)和推荐剂量(RD)。结果10例患者(3男7女)中位年龄69岁。其中4例和6例分别存在外显子19和21突变;接受维持治疗，无意外或累积毒性。6例中的一个病人经历了三级迷走神经反射，剂量为60mg/m2顺铂+ 500 mg/m2培美曲塞和150mg厄洛替尼及15mg/kg贝伐单抗,是指定的推荐剂量。四位患者在指定的剂量没有DLT。然而，3例患者在诱导化疗期间由于严重的毒性(3级胃肠出血、皮疹、恶心和发热性中性粒细胞减少)而减少了剂量。最常见的DLT不良事件是恶心、厌食和疲劳。总体应答率为100%。无进展生存率17.9个月，总生存期32.0个月。结论四药化疗方案在我院患者中均可耐受、有效[13]。 Peng L等调查EGFR突变NSCLC患者在EGFR-TKI耐药逐渐进展继续TKI联合化疗的比较研究。回顾性收集2012年2月至2015年12月在本院接受EGFR TKI治疗的NSCLC患者的所有数据，前瞻性随访EGFR-TKI单药或联合化疗治疗的临床疗效至2017年4月。所有符合条件的病人必须符合逐渐进展的标准。单药组和联合用药组中位OS分别为696和799天。非小细胞肺癌患者在逐渐进展后联合化疗可能并不能显著提高生存率[14]。 Han B等比较化疗与吉非替尼联合或单独作为一线治疗的疗效和安全性。随机选取121例未治疗的EGFR敏感突变晚期肺腺癌患者，给予吉非替尼联合培美曲塞+卡铂、培美曲塞+卡铂或吉非替尼单独治疗。无进展生存期(PFS)：联合组患者17.5个月，长于化疗组5.7个月，或吉非替尼组11.9个月。。联合治疗组、化疗组和吉非替尼组的总有效率分别为82.5%、32.5%和65.9%。与单纯化疗或吉非替尼相比，联合治疗的总生存期(OS)更长。提示培美曲塞+卡铂联合吉非替尼治疗对EGFR敏感突变肺腺癌患者具有更好的生存优势[15]。 Zhang M等荟萃分析多个数据库15项EGFR-TKI联合化疗治疗NSCLC研究。发现联合方案对无进展生存率(PFS)、客观应答率(ORR)有显著的改善，但联合方案对总生存率(OS)无显著影响。联合用药组3-4级(白细胞减少、中性粒细胞减少、发热中性粒细胞减少、贫血、皮疹、疲劳和腹泻)的发生率较高[16]。 |
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