 # 2021 ASCO # 期待已久的肿瘤界NO1的盛会——2021ASCO于昨晚正式拉开帷幕，ASCO开始的首日，各大癌种齐发声，新药层出不穷，经典研究持续更新。靶点篇不容错过肺癌的经典靶点EGFR、KRAS-G12C、MET、RET，泛癌种的靶点HER2，FGFR、NRG1等。免疫提前用在各大癌种都是大趋势，除了研究爆多的癌种的一线，辅助/新辅助也绽放，胰腺癌也开始一线免疫联合。信息点比较多，随找药宝典一起来享受这饕餮盛宴吧！ 肺癌篇 七大靶点+三大免疫吹响号角 EGFR 靶点 一线新药阿美替尼，20ins新药DZD9008，以及奥希替尼耐药两大新方案 阿美替尼一线治疗： 中位PFS为19.3个月，史上最长， 但OS未成熟 阿美替尼是国产的三代EGFR-TKI，已经被CSCO指南推荐用于EGFR突变阳性患者的二线治疗，此次ASCO公布了阿美替尼一线治疗EGFR突变的NSCLCL患者的疗效，将已有的EGFR的一线治疗格局再次打破。 AENEAS研究研究一项评估阿美替尼对比吉非替尼一线治疗EGFR突变阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的随机、对照Ⅲ期临床研究。截至2018年11月30日至2019年9月6日，共纳入429例未经治疗的EGFR突变的局部晚期或转移性NSCLC患者，且入组患者均为中国患者。按照1：1比例随机分配至试验组予阿美替尼110mg每日一次口服或试验组予吉非替尼250mg每日一次口服，根据RECIST1.1每6周评估一次，直至疾病进展。主要研究终点为无进展生存期（PFS），次要研究终点包括总生存期（OS）、客观缓解率（ORR）、持续缓解时间（DoR）、疾病控制率（DCR）、肿瘤缓解深度（DepOR）及安全性。 结果显示，该研究达到了主要研究终点。相对于吉非替尼，阿美替尼显著延长了PFS（19.3个月vs 9.9个月，HR 0.436，p<0.0001）和中位DoR（18.1m vs 8.3m HR 0.38 , p<0.0001），但中位OS尚未达到。安全性方面，阿美替尼组安全可控。（#9013），可惜的是OS还未报道出来，毕竟我们从1代或者2代EGFR-TKI身上看到很多PFS获益但OS未获益的情况，所以对阿美替尼的OS数据还是非常期待的。虽然OS数据未成熟，但单看PFS，确实是有史以来最长PFS。  不同亚组分析结果显示，阿美替尼在各亚组中的PFS获益均优于吉非替尼。令人惊喜的是，阿美替尼在脑转移亚组中有更好的疗效，其疾病进展风险降低了62%。  安全性方面：与吉非替尼组相比，阿美替尼组治疗后皮疹、腹泻、AST/ALT升高及治疗相关严重不良事件的发生率更低，整体可控。 直面奥希替尼耐药：Amivantamab联合 lazertinib治疗，整体ORR36% 耐药一直是EGFR-TKI逃不掉的魔咒，今年ASCO大会将不同的EGFR-TKI耐药机制以及不同时期使用EGFR-TKI耐药机制进行了再次描述  Amivantamab是一种EGFR/MET双靶单抗，5月22日刚被FDA批准成为首个治疗EGFR 20ins的靶向药物。拉泽替尼（Lazertinib）则是新型口服第三代EGFR靶向药。去年ESMO年会报道了JNJ-372（1400mg）+拉泽替尼（240mg）治疗45例奥希替尼治疗复发的患者的研究，其中奥希替尼耐药且未接受过化疗的患者的ORR为36%（1例完全缓解CR，15例患者部分缓解PR）。中位随访8.2个月，发现44%的患者仍在接受治疗，69％的肺癌患者持续反应，中位反应持续时间尚未达到（NR），中位无进展生存期（mPFS）为4.9 个月。  但是，通过生物标记物分析，29例患者经NGS评估，44例患者行ctDNA评估。基因检测确定了17例生物标志物阳性患者，其中8例（47%）有反应。其余 28 例患者中有18例患者的耐药机制未知，但8例（29%）对治疗有反应，其余10例患者属于非EGFR/MET耐药机制（无应答）。  45例患者中有20例患者在做完NGS检测后又做了IHC，其中10例阳性，10例阴性。针对10例IHC+的患者中有9例(90%) IHC 高（EGFR+MET H组合评分>400）患者对治疗有反应，而10例IHC低患者仅1例（10%）对治疗有反应。  直面奥希替尼耐药： HER3-DXd新药patritumab deruxtecan后线治疗DCR为72% patritumab deruxtecan为HER3-ADC，该研究剂量递增/队列扩展的I期研究，共纳入57例既往接受过EGFR-TKI治疗的EGFR突变的局晚期或者晚期NSCLC患者，其中44例为奥希替尼和含铂化疗治疗后耐药的患者。中位治疗线数为4，其中86%的患者既往接受过奥希替尼治疗，47%的患者具有脑转移。所有的患者接受patritumab deruxtecan（5.6 mg/kg）Q3W 治疗。结果显示，中位随访10.2个月，主要研究终点ORR为39%（22/57；1例CR，21例PR），DCR为72%，mDOR为6.9个月（95% CI，3.1个月-NE），mPFS为8.2个月（95% CI，4.4-8.3个月）。其中既往接受过奥希替尼和含铂化疗的患者，ORR为39%（22/57；1例CR，16例PR）。DCR为69%，。中位DOR 为 7.0 个月 ，中位 PFS 为 8.2 个月。  越早通过ctDNA发现19del或者L858R，后期耐药后更能从patritumab deruxtecan中获益，ORR为63%，PFS为8.3个月。  最常见的≥3级不良事件（AEs）是血小板减少症（30％），中性神经减少症（19％）和疲劳（14％）。 EGFR TKI和PBC失败后EGFR突变NSCLC患者HER3-DXd治疗的Ⅱ期研究HERTHENA-lung01已经启动（NCT04619004）  EGFR 20ins： DZD9008后线治疗，DCR高达90.3% EGFR 第20号外显子插入(ex20ins)突变相对罕见，且对一二代EGFR-TKI不敏感，缺乏治疗手段且预后较差。5月22日FDA加速批准了强生的Rybrevant(amivantamab)成为全球第一款专门针对ex20ins突变的靶向药。此外，武田的Mobocertinib(TAK-788)也已于近期在中国提交上市申请。此外波奇替尼治疗20ins方面疗效也不错。 DZD9008是江苏迪哲药业研发的针对EGFR/HER2 20ins全球首创(First-in-class)小分子化合物，已在国内获得突破性疗法指定。该研究共纳入97 例既往接受过TKI治疗的EGFR or HER2突变的NSCLC。接受DZD9008 的剂量为 50 mg to 400 mg, 每日一次治疗。 其中DZD9008最佳耐受剂量为400 mg，常见的3级不良反应为腹泻（5.2%）和皮疹（1%）。 56例患者（42.9%的患者脑转移）接受了疗效评估。当RP2D剂量为每日一次300mg时，ORR为48.4%（15/31），疾病控制率(DCR)为90.3%（28/31）。 此外DZD9008治疗20ins不同位点的插入突变，疗效也不太一样，其中针对D770-N771的插入突变，疗效最高，ORR为60%，DCR为90%。 KRAS 靶点 AMG510 治疗KRAS共突变疗效分析 根据II期CodeBreaK 100研究结果 ，FDA批准sorasasib（AMG510）治疗经治的KRAS G12C突变的NSCLC患者，成为首个KRAS靶点的靶向药物。此次ASCO报道了中位随访15.3个月，中位OS为12.5个月，PFS为6.8个月。ORR为37.1%，其中4例患者完全缓解（CR为3.2%），中位持续时间为11.1个月。 此次ASCO报道了ORR的亚组分析结果。针对KRAS和TP53共突变的肺癌患者，ORR为39%，针对KRAS和STK11共突变的肺癌患者，ORR为40%，针对KRAS和KEAP1共突变的肺癌患者，ORR为20%。 而同时STK11和KEAP1突变的肺癌患者，ORR为23%，而STK11突变，但KEAP1未突变的患者，ORR为50%，PFS为11个月，OS为115.3个月。 MET 靶点 MET跳跃突变和MET扩增， 使用靶向药物疗效不同 MET的突变形式主要包括MET14号外显子的跳跃突变和MET的扩增，其中1-5%的NSCLC患者会发生MET扩增。目前针对MET靶点的NSCLC患者，获批了四个靶向药物，克唑替尼、替泊替尼和卡马替尼以及塞沃替尼。今年ASCO报道了不同的MET-TKI治疗不同的TKI，疗效显然不一样。整体来看MET-TKI治疗MET14号外显子跳跃突变疗效更优，特别是治疗初治的MET突变的NSCLC患者。 卡马替尼一线治疗MET14号外显子跳跃突变，OS为20.8个月，二线治疗OS为13.6个月。一线治疗ORR为65.6%，二线ORR为51.6%。 卡马替尼一线治疗MET扩增的患者，ORR为40%，二线ORR为29%，而OS尚未达到。 ALK 靶点 五年随访，阿来替尼和克唑替尼一线OS没有差别 J-ALEX（JapicCTI-132316）研究是一项III期临床研究，评估阿来替尼和克唑替尼一线治疗ALK+ NSCLC患者的疗效差异。本次ASCO报告了该研究的最终数据。阿来替尼的中位随访时间为68.8个月，40.8%的患者死亡。克唑替尼的中位随访时间为68.0个月，39.4%的患者死亡，所以OS没有具体数值，但两组的5年生存率差别不大，阿来替尼VS 克唑替为60.85%vs. 64.11%，HR 1.03 （95% CI ,0.67-1.58），没有统计学差异。可能因为78.8%克唑替尼组的患者接受了阿来替尼第一序贯治疗，可能混杂影响了最终OS结果。 RET 靶点 普拉替尼一线或后线治疗， DCR基本都是90%以上 RET融合在NSCLC中的发生率约为1%~2%。FDA已经批准了pralsetinib（BLU-667)用于治疗RET突变的NSCLC和甲状腺癌。本次ASCO期间报道了全球多中心Ⅰ/Ⅱ期ARROW临床研究Ⅱ期扩展队列的更新结果，其中入组了21例RET融合阳性晚期NSCLC患者，接受普拉替尼400mg QD治疗。 结果显示，化疗经治人群（126例）的客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR）分别为62%和91%，中位持续缓解时间（DoR）达到22.3个月。初治人群（68例）的ORR和DCR分别达到79%和93%，其中初治时可接受化疗的人群（25例）为88%和96%。无论是否接受过治疗，中位至缓解时间均为1.8个月，pralsetinib在包括不适合接受铂类药物治疗而预后不良患者的RET融合阳性NSCLC患者中均表现出快速、强效和持久的临床活性。 HER2 靶点 双妥+化疗联合疗效有限， T-DM1和DS-8201 写入指南！ 曲妥珠联合帕妥珠单抗+多西他赛治疗HER2突变的NSCLC，ORR为28.9%，中位PFS为6.8个月，中位OS为17.6个月，而且3-4级不良反应发生率为64.4% 而T-DM1治疗38例HER2突变的NSCLC患者，ORR为50%，PFS为5个月，中位OS尚未达到。DS-8201治疗42例经治的HER2突变的NSCLC，ORR为62%，PFSWie14个月，中位OS尚未达到。所以，对于HER2突变的NSCLC患者，一线治疗方案仍是化疗，疾病进展后可使用T-DM1或者DS-8201 NRG1 靶点 Zenocutuzumab治疗 NRG1阳性NSCLC， ORR为25% Zenocutuzumab是一种非常强大的双特异性抗体，可与HER2和HER3受体结合，从而阻断HER3及其配体神经调节蛋白1(NRG1)或NRG1融合蛋白的相互作用，因此对于NRG1基因融合的患者效果显著。2021年1月8日，FDA授予一款全新的药物Zenocutuzumab(Zeno，MCLA-128)快速通道资格，用于治疗接受标准疗法后疾病进展的携带NRG1基因融合的转移性实体瘤患者。此次获批基于Ⅰ/Ⅱ期eNRGy试验（NCT02912949），该研究纳入NRG1融合阳性的胰腺癌，NSCLC以及其他实体瘤患者，整体ORR为29%，其中胰腺癌患者ORR为42%，其中治疗NRG1融合阳性的NSCLC患者，ORR为25%。整体不良反应可控。 四大免疫 进口与国产PD-1/PD-L1单抗 一线数据呈现 01 CheckMate -9LA：2年更新数据， O+Y+2周期化疗，2年OS%为38% CheckMate -9LA是一项开放、多中心、随机III期临床研究，开创性地在双免疫组合上再加两个周期化疗（O+Y+两周期化疗）。此次ASCO年会中将口头报告III期临床研究CheckMate -9LA两年随访结果。结果显示，与单独接受四周期化疗相比，纳武利尤单抗（O药）联合伊匹木单抗（Y药）+两周期化疗组两年OS率达到38%，而接受单独4个周期化疗组患者两年OS%为26%。此外中位OS数据也再次更新，O+Y+2周期化疗组中位总生存期（mOS）达到15.8个月，而单独化疗组患者的中位OS为11个月（HR：0.72；95% CI：0.61-0.86）。PFS方面，在随访两年时，与单独化疗相比，患者接受欧狄沃联合伊匹木单抗及两周期化疗后，疾病进展或死亡风险降低33%（HR：0.67；95% CI：0.56-0.79）。ORR：免疫联合化疗为38%，单独化疗为25%。DoR：O+Y+2周期化疗组DoR为13个月，而单独化疗患者的DoR为5.6个月。 02 免疫双子星四年随访：近1/3的NSCLC 患者一线接受O+Y，OS长达4年 此次ASCO年会公布了CheckMate -227第1部分的最新随访结果。结果显示，在中位随访时间超过4年（49.4个月）的情况下，与单独化疗相比，无论患者PD-L1表达水平和肿瘤组织学类型如何，欧狄沃（纳武利尤单抗）联合伊匹木单抗一线治疗晚期非小细胞肺癌（NSCLC）都能够为患者带来持久且长期的生存获益： 在本研究的主要患者人群（PD-L1 ≥1%）中， 欧狄沃联合伊匹木单抗治疗组患者的四年生存率达到29%，化疗组则为18%（HR：0.76；95% CI：0.65-0.90）。 在探索性分析中，针对PD-L1<1%的患者，欧狄沃联合伊匹木单抗治疗组患者的四年生存率是化疗组的2倍以上（分别为24%和10%；HR 0.64；95% CI：0.51-0.81） 03 IMpower130、IMpower132和IMpower150的免疫相关不良事件（irAEs）和疗效的汇总分析 阿替利珠单抗已获批用于NSCLC的一线治疗。本次ASCO期间分析了IM-power130、IMpower132和IMpower150这3期临床试验 评估阿替利珠单抗一线治疗NSCLC患者，发生的免疫不良反应 irAEs 与疗效之间是否存在关联。共纳入2503 例（阿替利珠单抗组，n =1577;对照组，n=926）。两组的基线特征中免疫不良反应保持平衡，其中发生有 irAEs（阿替利珠单抗组， n = 753; 对照组， n = 289） 和无 irAEs（阿替利珠单抗组， n = 824; 对照组， n = 637） 。48% （atezo） 和 32% （对照组）发生了任何等级的 irAEs；11% （atezo） 和 5% （对照组）发生了3-5级的 irAEs 。 最常见的 irAEs （阿替利珠单抗组 vs 对照组） 是皮疹 （28% VS 18%）， 肝炎 （实验室异常; 15% vs 10%），甲状腺功能减退（12% VS 4%）。第一次出现irAEs的中位时间是 1.7个月 （阿替利珠单抗组） 与 1.4 个月（对照组）。阿替利珠单抗组发生不良反应的患者，总生存OS长于未发生不良反应的患者25.7个月vs 13.0个月。但阿替利珠单抗组中发生≥3级以上的不良反应的患者，总生存是较短的。而对照组中发生不良反应的患者OS也是长于未发生不良反应的患者，20.2个月和12.8个月。但发生≥3级以上的不良反应，其OS是短的。 04 KN-046联合化疗一线治疗NSCLC， ORR为50.6% KN046为PD-L1/CTLA-4双特异性抗体，该研究是一项Ⅱ期、开放、多中心临床研究，旨在评估KN046联合铂类化疗用于晚期NSCLC患者的疗效、安全性和耐受性。截至2021年1月19日，共入组87例未接受过系统治疗的晚期nsclc患者，其中51例非鳞癌患者，36例鳞癌患者。81例患者疗效可评估，ORR为50.6%，DCR达87.7%；其中非鳞NSCLC，ORR为45.8%，肺鳞癌ORR为57.6%。中位PFS为 5.9个月，中位OS未达到；PD-L1 ≥1%的鳞癌患者中位PFS为10.8个月。结果显示KN046耐受性好，用于晚期非小细胞肺癌的一线治疗有效；无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)获益，特别是对于PD-L1≥1%的鳞癌患者获益显著。 乳腺癌篇 两大ADC型药物齐发力 01 RC-48： 国产HER-ADC除了治疗HER2高表达， 针对HER2低表达疗效也不错 RC48为荣昌生物研发的一款针对HER2的ADC型药物。此次ASCO公布了RC-48治疗ER2阳性和HER2低表达的晚期或转移性乳腺癌患者的研究数据。该分析涉及C001 CANCER (NCT02881138) 和C003CANCER (NCT03052634) 两项研究。截止到2020年12月31日，共纳入118例乳腺癌患者，其中HER2阳性（IHC 2+/FISH-）的患者有70例 (59.3%)，HER2低表达的患者有48例(40.7%)。所有患者均接受了RC48-ADC治疗。 结果显示：整体患者的ORR为35.6%，ORR亚组分析没有显著性差异。中位PFS为5.6个月。其中RC-48在剂量为1.5,2.0,2.5mg/Kg时，HER-2阳性患者的ORR分别为22%，42.9%，40%。中位PFS为4.0个月，5.7个月和6.3个月。在HER2低表达亚组中，ORR和mPFS分别为39.6%和5.7个月。而IHC 2+/FISH-以及IHC+的HER2阳性患者的ORR分别为42.9%(15/35)和30.8%。 02 随访30个月，图卡替尼三联体显著改善HER2+患者OS达5.5个月 图卡替尼(TUC)是一种口服酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，对HER2有高度特异性。在HER2CLIMB研究中评估了曲妥珠单抗+卡培他滨±图卡替尼用于HER2阳性转移性乳腺癌患者的疗效和安全性。 HER2CLIMB(NCT02614794)是一项全球性、随机、双盲、安慰剂对照试验，针对局部晚期或转移性HER2+乳腺癌，既往接受过曲妥珠单抗、帕妥珠单抗和T-DM1的患者，包括未治疗、治疗稳定或治疗进展的BM患者。共有612例患者按2:1随机接受图卡替尼300 mg BID+曲妥珠单抗+卡培他滨或安慰剂+曲妥珠单抗+卡培他滨。 经过30个月的随访，图卡替尼组得到了显著的OS改善5.5个月（24.7个月vs19.2个月，HR0.73）。 最常见（超过20%）的不良反应包括腹泻、恶心、呕吐、口腔炎、AST升高、ALT升高和皮疹。 总结：图卡替尼是第一个针对既往接受过治疗的转移性HER2+乳腺癌患者（不管是否伴有脑转移）显示出PFS和OS改善获益的HER2 TKI联合疗法，在2020年4月17日首次获得FDA批准。对于转移性HER2+乳腺癌患者，尤其是脑转移患者是一项重大研究进展，首次拥有了明确具有生存期改善获益的新疗法。 03 sacituzumab govitecan治疗三阴乳癌：死亡风险降低59% sacituzumab govitecan（Trodelvy）是一种靶向TROP-2抗原的抗体偶联药物。4月8日，FDA正式批准sacituzumab govitecan用于治疗无法切除的局部晚期或转移性三阴性乳腺癌的患者，这些患者先前曾接受过2种及以上全身疗法，其中至少1例用于转移性疾病。该获批就是基于3期ASCENT研究数据。 ASCENT研究共纳入了529例不可切除的局部晚期或转移性TNBC患者，研究者以1：1的比例随机分配，在21天周期的第1天和第8天（n = 267）接受SG 10 mg / kg的静脉输注（n = 267）或TPC标准化疗（n = 262）。在本次ASCO大会中，更新了其研究结果，在此前只接受过一种全身性治疗的转移性患者亚群中： SG将患者疾病或死亡风险降低59%（HR: 0.41; 95% CI: 0.22-0.76），PFS为5.7个月vs1.5个月； 将患者的总生存期延长到10.9个月，化疗组为4.9个月 (HR：0.51；95% CI：0.28-0.91)； 同时还观察到SG表现出更高的ORR（30%vs3%）和CBR（42%vs6%）。 在安全性方面，这一患者亚群的表现与此前的报告一致。 总结：由于很多患者在接受化疗之后疾病迅速进展，因此sacituzumab govitecan作为二线疗法治疗转移性患者让中位总生存期翻倍，结果意义重大！值得一提的是，它已经在中国获批进行3期临床试验，治疗接受过至少2线既往治疗的转移性三阴性乳腺癌和晚期尿路上皮癌。 消化道肿瘤篇 免疫强势攻占 胃癌、肝癌、胰腺癌 胃癌 胃癌一线治疗进展迅猛， 免疫联合开始崭露头角 01 Keynote 811研究：K药联合曲妥珠+化疗占领Her2阳性胃癌一线 5月5日，FDA正式批准K药+曲妥珠单抗+化疗（FP或CAPOX方案）用于HER2阳性的晚期胃癌及胃食管交界处肿瘤GEJ的一线治疗。此次FDA批准的适应症是基于Keynote 811研究，一项正在开展的全球多中心III期临床研究，此次ASCO则报告了该研究的最新数据。共纳入264例既往未经治疗、不能切除或转移性HER2+G/GEJ癌症患者，随机1:1分为帕博利珠单抗+曲妥珠单抗+化疗组（简称K药组，n=133）和安慰剂+曲妥珠单抗+化疗组(简称安慰剂组，n=131)。双主要终点是根据RECIST v1.1，由盲法、独立中心审查（BICR）评估的PFS和OS。次要终点是根据RECISTv1.1由BICR评估的ORR，DOR 和安全性。 中位随访时间为12.0个月,研究结果显示，K药组的确认ORR为74.4%，安慰剂组为51.9%（P=0.00006）；CR率分别为11.3%和3.1%，DCR分别为96.2%和89.3%。中位DOR为10.6个月和9.5个月，预估的DOR≥6个月和≥9个月的患者比例分别为70.3% vs 61.4%，58.4% vs 51.1%。 安全性方面，K药组57.1%的患者发生3-5级不良事件，安慰剂组为57.4%。 此次公布的疗效数据显示，加入K药的治疗组的有效率ORR为74%，相比传统治疗方案的有效率52%，明显提升。中位疗效持续时间，两组分别为10.6月：9.5月。期待PFS和OS的数据成熟。至此，继O药联合化疗获得HER2阴性晚期胃癌一线成功的之后，HER2阳性晚期胃癌患者的免疫数据得到补充，O/K在胃癌一线再一次平分秋色！ 02 DS-8201:治疗经治的HER2阳性胃癌患者，OS为12.5个月 Enhertu（Trastuzumab deruxtecan，T-DXd;DS-8201）,是一款针对HER2的ADC型药物，Enhertu的一项随机、多中心治疗 HER2 阳性晚期胃或胃食管交界处 (GEJ) 腺癌的临床Ⅱ期研究(DESTINY-Gastric01)，此次ASCO公布了最终OS数据。 共纳入187例患者，几乎全部为亚洲患者（日本：79.7%，韩国：20.3%），125例接受T-DXd；患者中位接受先前2线及以上治疗，44.4%为3 线以上。结果显示：DS-8201与化疗相比，显著延长OS（mOS:12.5vs 8.9 m；HR:0.60）；12个月OS分别为52.2%和29.7%。DS-8201组ORR为51.3%（61/119；11 CR，50 PR），而化疗组为14.3%（8/56；全部为PR），确认的ORR（42.0% vs12.5%）、DCR (86.6% vs 62.5%)、mDOR(12.5vs 3.9 m)、mPFS(5.6 vs 3.5 m; HR:0.47）也显著更高。 03 卡瑞利珠单抗联合FOLFOX新辅助， 98%患者完全切除！ 虽然抗PD-1抗体联合化疗在进展期胃或胃食管交界腺癌(GC/GEJC)中显示出了良好的抗肿瘤活性，但局部进展期胃癌/GEJC的新辅助治疗证据有限。卡瑞利珠单抗联合FOLFOX作为可切除的局部晚期胃癌/GEJ的新辅助治疗是正在进行的一项前瞻性、单臂、2期研究。此次ASCO会议更新了该研究的有效性和安全性的结果。 研究筛选入组了局部晚期胃/胃食管结合部腺癌（GC/GEJC）的患者60例，运用免疫检查点抑制剂（PD-1单抗）联合FOLFOX化疗作为新辅助治疗方案，4周期治疗后评估无疾病进展的患者接受D2胃癌根治手术。最终52例患者接受了D2胃癌根治术，术后病理完全缓解率（pCR）为10%，主要病理缓解率（MpCR）为31%，51例（98%）患者达到了完全切除。 该研究探索了免疫治疗在胃癌新辅助治疗中的疗效及安全性，研究结果认为该方案在局部晚期胃/胃食管结合部腺癌中安全性良好，提高了术后病理缓解率及完全切除率，为进一步开展胃癌免疫新辅助治疗的III期临床研究奠定了一定研究基础。 肝癌 免疫治疗整体生存 与不良反应成正比？ 在多项研究中，治疗相关不良事件(trAE)的发生与接受免疫检查点抑制剂(ICI)的患者的临床结局有良好的相关性，然而，这一关系在肝细胞癌(HCC)住院患者中尚不明确。在此次会议上公布了一项回顾性多中心研究，旨在评估TRAE是否对HCC有预后作用。 在一项多机构队列研究中，357例HCC患者中，274例(77%)患者为BCLC C期，大多数患者采用ICI单药治疗(n = 304, 85%)，其中146例(41%)报道了trAE。研究发现，trAE2的发生与更长的OS(23.3个月 vs 12.2个月)和无进展生存期(8.6个月 vs 3.7个月)相关。在调整了病毒病因、性别、是否存在肝硬化、Child-Pugh分级、BCLC分期、AFP水平、ECOG-PS、ICI方案(单/联合治疗)和是否接受皮质类固醇治疗后，trAE2被证实是改善OS (HR 0.55;95%CI:0.34-0.88)和无进展生存期(HR 0.51;95%CI:0.35—-0.74) 的预测因子。TrAE2与ICI较高的ORR相关(27% vs 16%)。 综上所述，在免疫治疗的临床环境中，生物标志物的缺乏仍然是一种未满足的需求。本项研究结果显示，TrAE2的发展可能与接受ICI的HCC患者的应答和生存相关，因此，旨在了解这种关系的潜在免疫学基础的前瞻性研究是必要的，以确定毒性和反应的预测生物标志物。 胰腺癌 化疗为基础，免疫联合一线带来新惊喜！ 01 双特异性抗体KN046联合化疗 一线治疗胰腺癌，DCR为88.9% 胰腺癌是医学界公认的“癌中之王”，其中约90%的胰腺癌为胰腺导管腺癌（PDAC）。 KN046-IST-04是一项由研究者发起在中国开展的Ⅱ期临床研究。入组经组织学或细胞学证实的不可切除局部晚期或转移性胰腺导管腺癌（PDAC）患者，既往未接受过针对不可切除局部晚期或转移性疾病的系统性治疗。患者接受KN046联合白蛋白紫杉醇和吉西他滨治疗4～6个周期，然后接受KN046维持治疗。主要研究终点是研究者评估的客观缓解率（ORR），次要研究终点是疾病控制率（DCR）、疗效持续时间（DOR）、疾病进展时间（TTP）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）和安全性。 截至2021年1月15日，研究共入组17例患者，7例患者基线时存在肝转移。KN046中位暴露时间为9.5周。其中，9例患者接受至少一次肿瘤评估，进入疗效分析数据集，17例患者进入安全分析数据集。结果显示，部分缓解（PR）为55.6%（5/9），疾病稳定（SD）为33.3%（3/9）；客观缓解率（ORR）为55.6%（95% CI: 21.2~86.3），疾病控制率（DCR）为88.9%（95% CI: 51.8~99.7）。治疗相关不良事件（TRAE）发生率为64.7%，3级及以上占29.4%。 目前国内外指南均推荐白蛋白紫杉醇联合吉西他滨（AG方案）作为晚期PDAC的一线治疗，但疗效有限且化疗耐药难以避免。免疫检查点抑制剂联合化疗的协同增效，可能是胰腺癌治疗的新方向。本研究结果显示PD-L1/CTLA-4双抗KN046联合AG方案在晚期胰腺导管腺癌患者中获得了55.6%的客观缓解率，这比AG方案历史ORR提高了一倍以上。期待该免疫联合方案在后续临床研究中继续探索其巨大价值，为晚期胰腺癌患者带来新的治疗希望。 02 术前放化疗提高胰腺癌总生存， 多中心随机III期 PREOPANC研究的长期随访结果 长期随访结果显示术前放化疗（CRT）可提高可切除胰腺癌（RPC）和交界性可切除胰腺癌（BRPC）的总生存率。在这项多中心III期试验中，RPC或BRPC患者随机分为术前CRT组（每周吉西他滨1000mg/m²，7周/10周），第4周至第6周进行15x2.4gy放疗，然后进行手术和4个周期的辅助治疗；对照组为直接手术，随后6周辅助化疗（每周吉西他滨1000mg/m²，3周/4周）。主要终点是ITT的总生存率。 共 246名患者入组，其中119例接受术前CRT，127例接受直接手术。平均随访56个月，研究结果显示，术前CRT患者的中位OS未15.7个月，直接手术组为14.3个月；术前CRT组3年和5年总生存率分别为27.7%和20.5%，直接手术组分别为16.5%和6.5%（HR 0.73；p=0.025)。术前CRT组的DFS、LRFS、无远处复发间期均较直接手术组改善。 可以看出，RPC或BRPC术前应用吉西他滨为基础的CRT对比直接手术联合术后辅助吉西他滨化疗提高了长期总生存率。 03 FOLFIRINOX方案治疗 局晚期胰腺癌未显示出优效性 JCOG1407研究是一项多中心、随机对照、II期试验，旨在对比评估FOLFIRINOX和GnP（吉西他滨联合白蛋白紫杉醇）在局部晚期胰腺癌（LAPC）患者中的疗效，筛选对LAPC最有效的转化方案。研究共入组126名LAPC患者，分为A组（85 mg/m² L-OHP，200 mg/m² L-LV，150 mg/m² IRI，然后连续输注2400 mg/m² FU超过46小时 每两周重复）和B组（125mg/m² 白蛋白紫杉醇和1000mg/m² GEM，1、8、15，每4周重复）。主要研究终点是1年生存率，次要终点包括PFS等。 研究结果显示， A组、B组的中位OS分别为2.0年和1.8年，1年PFS率分别为47.5%和40.2%。较A组患者，B组1年生存率较高，为77.4% vs 82.5%，但A组2年OS更好，48.2% vs 39.7%。 该研究为局部晚期胰腺癌（LAPC）转化治疗的第一个随机对照试验，证实GnP的1年生存率优于mFOLFIRINOX，但mFOLFIRINOX在2年生存率更高。因此需要更长的时间、更多的数据明确LAPC的标准治疗方案。 泌尿肿瘤篇 靶向、免疫双响炮 01 DCR81% ！ EV治疗PD1/L1经治尿路上皮癌有效！ 铂类不耐受或未接受铂类治疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌（la/mUC）患者在PD-1/L1抑制剂治疗进展后预后较差，治疗选择很少。Enfortumab vedotin（EV）是靶向Nectin-4（一种在UC中高度表达的免疫球蛋白样细胞粘附分子）的抗体药物偶联物。EV-201（NCT03219333）是一项在la / mUC患者中使用EV治疗的关键性的单臂、双队列研究。 在这项开放标签、多中心、跨国研究中，患者在每周期（28天为一周期）的第1、8和15天接受1.25 mg / kg EV。主要终点是盲法独立中心评审（BICR）根据RECIST 1.1评估的确认的客观缓解率（ORR）。次要终点是缓解持续时间（DOR）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）和安全性。 队列1纳入经PD1/PDL1和铂类化疗治疗的患者，队列2纳入PD1/PDL1经治、不适合顺铂且未接受铂类治疗的la/mUC患者。 基于队列1的数据，EV获美国 FDA 加速批准，用于既往接受过PD-1/L1抑制剂和含铂化疗方案治疗的la / mUC成年患者。本次大会上进一步公布了来自队列2的主要分析结果： BICR确认的ORR为51％（95％CI：39.8-61.3），其中完全缓解率（CR）为22％，部分缓解率（PR）为28%，疾病稳定率（SD）为30%。疾病控制率（DCR）81%。 总之，在EV-201 研究队列2中，大多数PD-1/L1抑制剂治疗进展的不适合使用顺铂且未接受铂类治疗的la/mUC患者对EV产生了很好的临床疗效，其中有1/5的患者达到了CR，DCR高达81%。这些数据表明，在PD-1/L1抑制剂进展后，EV可作为潜在的非铂类候选药物之一。 02 阿替利珠单抗+瑞戈替尼治疗 FGFR1/3高表达尿路上皮癌， DCR为83% FGFR成纤维细胞生长因子受体（共包含FGFR1-4）属于跨膜受体酪氨酸激酶（RTK）家族，与多种恶性肿瘤的发生、增殖、转移和分化相关。在众癌种中，尿路上皮癌FGFR的变异检出率最高，高达30%以上。但目前FGFR的靶向药物较少，美国时间2019年4月12日，FDA加速批准 Balversa (Erdafitinib，厄达替尼) 用于治疗携带有FGFR3或FGFR2突变的铂类化疗后疾病进展的局部晚期或转移性膀胱癌成人患者，包括新辅助或辅助铂化疗12个月内的患者。成为了首款获批针对转移性膀胱癌的靶向药物。但一线治疗仍然以铂类化疗为主。今年，FDA肿瘤药专家咨询委员会（ODAC）以10：1支持加速批准T药用于不符合顺铂治疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者的一线治疗，顺利进军尿路上皮癌一线。瑞戈非尼Regorafenib是一种有效的VEGFR2和VEGFR3抑制剂，本次大会公布了阿替利珠单抗联合瑞戈非尼一线治疗FGFR1/3高表达、顺铂不耐受的mUC患者的数据。 研究纳入26例患者，截止2021年2月8日，24例患者纳入分析，结果显示，ORR58%,DCR83%。 总之，对于铂类不耐受的尿路上皮癌患者，阿替利珠单抗一线治疗已经展现很好的疗效，已经获得FDA批准，联合瑞戈非尼后，疗效抗打，为FGFR1/3高表达的尿路上皮癌患者开辟了一条新思路。 03 K药进军肾癌辅助治疗 随机、双盲、三期 KEYNOTE-564 研究：Pembrolizumab（帕博利珠单抗）与安慰剂作为肾癌患者肾切除术后辅助治疗的比较。 高风险肾透明细胞癌（ccRCC）术后复发造成患者预期寿命缩短。目前，仍然无法通过有效的围手术期治疗以降低这种复发风险。辅助免疫治疗是这些患者的一种潜在治疗策略。 KEYNOTE-564 是一项 III 期多中心试验，用以评价 帕博利珠单抗（K药） 与安慰剂在组织学证实的具有中高风险、高风险或者 M1 NED（原发肿瘤完全切除后无疾病迹象+肾完全切除后 ≤1 年软组织转移瘤完全切除无疾病迹象）的 ccRCC 患者，随机接受K药（n = 496）或安慰剂（n = 498）辅助治疗。主要终点是所有入组患者（ITT 人群）的无病生存率（DFS），次要重点为OS。 结果显示：截至 2020 年 12 月 14 日的数据截止日期，随访中位时间为 24.1个月，达到了 DFS 的主要终点（两组未达到中位数 [NR]，HR = 0.68，95%CI： 0.53 - 0.87; 单侧 P = 0.0010）。K药组 24 个月时的 DFS 发生率为 77.3%，安慰剂组为 68.1%。中位 OS 为双侧 NR（HR = 0.54，95%CI：0.30 - 0.96; 单侧 P = 0.0164）p 值未越过假设检验的边界。Pembrolizumab 组 24 个月时的 OS 发生率为 96.6%，安慰剂组为 93.5%。 总之，K药在中高、高危或 M1 NED 肾细胞癌患者中，与安慰剂相比，DFS 的改善具有统计学意义和临床意义。KEYNOTE-564 是第一个肾细胞癌中辅助性使用检查点抑制剂的 III 期研究，这些结果支持 K药作为辅助性肾细胞癌患者治疗的潜在新标准治疗。 04 O药+卡博替尼治疗肾癌 作为一种多靶点TKI抑制剂，卡博替尼在多类癌种的治疗中表现不俗。卡博替尼具有先天性和适应性免疫调节特性，这为卡博替尼与免疫治疗策略的结合提供了理论基础。研究纳入47例经0-1线治疗的肾癌（RCC）患者，7例未嫌色细胞癌患者。采用纳武利尤单抗（O药）联合卡博替尼治疗，主要研究终点是ORR。 结果显示：ORR47%，临床获益率为75%，DCR97.5%。中位PFS12.5个月。 05 肾癌免疫联合大PK： O药+卡博替尼vs K药+阿西替尼 作为PD1领域的两个扛把子，OK之间的良性竞争一直被人们津津乐道。肾癌的治疗中，在舒尼替尼的标准方案之外，OK纷纷布局，且均联合了抗血管治疗，那么O药+卡博替尼vs K药+阿西替尼那个方案疗效更好呢？ 本次大会也间接进行了对比： 在PFS方面，OK联合方案均碾压舒尼替尼方案，O药+卡博替尼mPFS更高，为19.32个月，K药+阿西替尼为15.71个月，而舒尼替尼为9-11个月。 在OS方面，虽然大部分数据为未达到（NR），但从生存曲线上看OK方案均优于舒尼替尼，且O、K两种方案生存曲线基本重合。 肉瘤及其他实体瘤篇 免疫强势攻占 胃癌、肝癌、胰腺癌 01 胶质母细胞瘤探索方向清晰！ 胶质母细胞瘤（BGM）是星形细胞肿瘤中恶性程度最高的胶质瘤，目前依靠手术切除无法长期控制疾病以及延长总生存期。本次大会中对比了多项复发性胶质母细胞瘤治疗方案的疗效，显示中位OS为：贝伐珠单抗（Bevacizumab，BEV）+GammaTile疗法为16.7月，BEV+EBRT（外束放疗） vs BEV单药为10.1个月 vs 9.7个月，外科切除术后为7.3个月，optune电场疗法为6.6个月。多组数据均高于未经治疗的BGM患者（OS为4.8个月），相较之下不难看出，靶向药物结合放疗治疗复发性BGM疗效高于其他疗法，期待更多研究结果的公布。 02 平滑肌肉瘤： 替莫唑胺+奥拉帕利疗效 子宫平滑肌肉瘤(uLMS)是一种侵袭性肉瘤亚型，经常转移复发。Temozolomide和Olaparib在各自临床前试验中均对晚期uLMS表现出单药活性，以此为背景进行的NCI protocol 10250试验相关结果也在此次大会中报道。 NCI protocol 10250是一项单臂、开放标签、多中心Il期研究，评估了Temozolomide+Olaparib对uLMS患者的疗效。研究共纳入22例受试者，主要研究终点：6个月ORR为23%（5/22），次要研究终点：总ORR为27%（6/22），中期PFS为6.9个月，中期DOR为12.0个月。安全性方面，药物毒性可通过剂量调整进行控制。该试验的相关分析仍在进行。 淋巴瘤篇 治疗选择和排序算法 正在举行的2021年ASCO会议上，多位专家分享了他们对几种常见淋巴瘤的治疗选择和排序算法（Selection and Sequencing Algorithms），包括哪些是我们已知的、哪些是我们前进的方向。 01 美综合概述复发/难治性（r/r） 弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL） 治疗选择 注：DLBCL是最常见的非霍奇金淋巴瘤（NHL） （超过30%），也是最常见的恶性淋巴瘤。 初治DLBCL： 经治DLBCL： 02 如何整合r/r惰性非霍奇金淋巴瘤 （iNHL）靶向疗法 注：iNHL主要包括FL和MZL， 发生率仅次于DLBCL，分别占NHL的25%和8%。 目前，FDA对相关药物的批准状态如下： PI3K抑制剂： *：D1、8、15 q 28d BTK抑制剂： 针对r/r FL的治疗选择算法： 声明：本资料中涉及的信息仅供参考，请遵从医生或其他医疗卫生专业人士的意见或指导。 本文版权归找药宝典所有，任何个人或机构转载需获得找药宝典授权，在授权范围内使用，并标注来源“找药宝典”。 |
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