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阿帕替尼是由中国自主研发的一种新型小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI），其与血管内皮生长因子受体2（VEGF-2）结合并将其抑制，从而强效抑制肿瘤血管生成，我国国家食品药品管理监督总局（CFDA）于2014年批准其作为国家1.1类新药上市，用于晚期胃癌或胃食管结合部腺癌三线及三线以上治疗。随着阿帕替尼在临床应用的不断探索，其在胃癌之外的癌种上也取得了令人惊喜的疗效。在即将到来的6月初夏，一年一度备受关注的全球肿瘤学术盛会——美国临床肿瘤学会（ASCO）年会即将在芝加哥隆重召开。5月上旬，ASCO官方在线公布了会议收录的摘要，其中包括阿帕替尼用于不同癌种（消化道肿瘤、肺癌、乳腺癌、骨肉瘤等）疗效和安全性、药代动力学及药物经济学等方面的研究进展20余篇。阿帕替尼这一由我国民族制药企业研发的小分子靶向药物已经引起了全世界的关注。
阿帕替尼与5-FU，PTX联用提高晚期胃癌患者化疗敏感性 晚期胃癌患者治疗预后较差，而靶向药物与化疗药物的联合使用有望给患者带来临床获益。通过体内实验与体外实验，证实在晚期胃癌的治疗中，阿帕替尼对化疗药物可能具有增效作用。其中采用胃癌MGC-803细胞和斑马鱼胚胎移植瘤模型进行的基础研究数据显示，阿帕替尼与紫杉醇（PTX）和5-氟尿嘧啶（5-FU）联用可提高疗效。此外，4例晚期胃癌患者接受PTX/ S1化疗联合阿帕替尼作为转化治疗，结果显示该方案可给晚期进展期胃癌患者带来更多获益【摘要号：e15545】。 与阿帕替尼胃癌疗效相关的生物标志物 目前，阿帕替尼对胃癌的疗效尚缺乏可靠的生物标志物，因此有研究考察了阿帕替尼治疗早期出现的常见不良事件（AEs）和其对转移性胃癌疗效之间的关联，该项研究对269名接受阿帕替尼治疗的胃癌患者进行了回顾性队列分析，对阿帕替尼治疗最初4周内合并或不合并高血压、蛋白尿及手足综合征患者的临床预后进行了对比。研究结果显示，在治疗最初4周内出现不良反应与改善中位OS（169 vs. 103 天, p=0.0039）、中位PFS（87 vs. 62 天, p=0.0309）及DCR（54.67% vs. 32.77%；p<0.001）相关。提示在阿帕替尼治疗的第一个周期中患者出现高血压、蛋白尿或手足综合征是与其抗肿瘤疗效相关的生物标志物【Poster Session (Board #44), Sat, 8:00 AM-11:30AM】。 阿帕替尼对APGC有效且不良反应可耐受 甲胎蛋白（AFP）阳性胃癌（APGC）是胃癌的亚型之一。其临床病理学特征与普通型胃癌有较大不同，如恶性程度高，进展快，转移率高，预后差。有研究评估了阿帕替尼在APGC患者中的疗效和安全性。该项单臂、开放标签的探索性研究共纳入16例年龄18-75岁的APGC患者，口服阿帕替尼（500 mg，qd；剂量可减低至250 mg），直到疾病进展或死亡。共有14例患者可用于疗效评估，其中部分缓解（PR）2例，疾病稳定（SD）10例，疾病进展（PD）2例。客观反应率（ORR）和疾病控制率（DCR）分别为14.3％和85.7％。AE发生率为87.5％，主要为骨髓抑制（43.75％），高血压（50％）和腹痛（31.25％）【摘要号：e15513】。 阿帕替尼对难治性转移性结直肠癌有效，且耐受性良好 结直肠癌是世界第三大癌症，也是全球第四大癌症相关死亡原因。25％的结直肠癌患者伴有其他组织器官转移，预后不佳。有研究评价了阿帕替尼对难治性转移性结直肠癌患者的疗效和安全性。该项纳入17例患者的研究结果证实，每天服用阿帕替尼500mg对难治性转移性结直肠癌有效，PR、SD、PD患者比例分别为5.9％、70.6％和23.6％，ORR为5.9％，DCR为76.5％，中位PFS为125天。患者对治疗耐受性良好【摘要号：e15003】。
阿帕替尼对化疗或靶向治疗失败的晚期NSCLC患者疗效明确、耐受性良好 VEGFR-2靶向治疗在多种恶性肿瘤的治疗方面取得了令人鼓舞的进展，阿帕替尼单药或与其他药物联合用于化疗或其他靶向治疗失败后的晚期NSCLC的疗效和安全性研究同样捷报频传。 一项回顾性研究结果提示化疗耐药的晚期NSCLC患者口服阿帕替尼500 mg/天，疗效明确且耐受性良好，同时是合并脑转移NSCLC的治疗选择之一。该研究共纳入25例口服阿帕替尼500 mg/天作为二线和二线以上治疗的晚期NSCLC患者（7例脑转移患者），结果显示PFS为5.17个月（95％CI：0.76-9.57个月）。ORR和DCR分别为8.0％和68.0％【摘要号：e20562】。另外一项临床研究共纳入33例化疗或其他靶向药物治疗失败的患者（14例EGFR突变），给予阿帕替尼250 mg/天进行二线或三线治疗，结果显示mPFS为4.0个月，DCR为51.52％【摘要号：e20626】。 此外，另外一项回顾性研究结果显示，对于二线或三线化疗失败的晚期NSCLC患者，接受阿帕替尼（250 mg /天）联合S1（40-60 mg bid D1-14，每3周重复一次）治疗表现出令人满意的疗效，不良反应在可接受范围内【摘要号：e20549】。 基础研究方面，体内和体外试验均证实阿帕替尼可显著增强吉非替尼对NSCLC的抗肿瘤作用，提示阿帕替尼和EGFR-TKI联合应用在治疗NSCLC方面有巨大潜力【摘要号：e20086】。此外，体外试验证实阿帕替尼可增强多西他赛的抗肿瘤作用，提示阿帕替尼联合多西他赛用于NSCLC患者（尤其是多药耐药患者）二线治疗具有潜在的应用前景【摘要号：e14069】。 阿帕替尼是EGFR-TKI耐药的NSCLC患者安全有效的口服靶向药物 目前，我国已批准埃克替尼用于NSCLC的一线治疗，然而，临床上常有晚期NSCLC患者因EGFR基因敏感突变而治疗失败。此次发表的一项回顾性研究结果证实阿帕替尼联合埃克替尼可有效治疗埃克替尼耐药的晚期NSCLC。该研究共纳入27名晚期NSCLC的患者，接受口服埃克替尼（125 mg，tid）治疗。当疾病进展时，接受埃克替尼联合阿帕替尼（500 mg，qd）治疗。结果显示PFS为5.33个月，ORR为11.1％，DCR为81.5％【摘要号：e20528】。 一项纳入8例EGFR突变型NSCLC患者的临床研究结果显示，患者接受TKI治疗后疾病出现进展，接受阿帕替尼（250mg-500mg /天）持续治疗两个月。PR、SD患者比例分别为25％和 75％；无PD。结果表明阿帕替尼是EGFR突变NSCLC患者TKI治疗耐药后有效、安全的药物。为NSCLC患者提供了一种除奥希替尼之外的可选治疗策略【摘要号：e14059】。另外一项研究纳入16例一线EGFR-TKI治疗后耐药的NSCLC患者，接受阿帕替尼加EGFR-TKI进行二线治疗，结果显示有4 例PR、10例 SD，ORR为28.6％，DCR为100％。提示EGFR-TKI联合阿帕替尼可能是EGFR-TKIs耐药的NSCLC患者的新选择【摘要号：e20529】。
阿帕替尼联合化疗治疗经多线治疗失败的晚期乳腺癌可取得理想的疗效 既往有关抗血管生成治疗联合化疗的方案已经在晚期乳腺癌中表现出一定的治疗效果，有研究报道阿帕替尼单药治疗多线治疗失败后的转移性乳腺癌有较高的客观有效率。此次ASCO收录的一项真实世界研究评价了阿帕替尼联合化疗用于晚期乳腺癌的疗效和安全性。研究入组23例接受了至少一线治疗后进展的转移性乳腺癌患者，其中14例（60.9%）接受了含植物类化疗方案，9例（39.1%）接受了非植物类药物方案。研究结果显示全组患者ORR为34.7%，临床获益率（CBR）为52.2%。中位随访时间为9.0个月，中位PFS为5.4个月（95%CI 3.5-7.3月），中位OS为8.2个月（95%CI 4.7-11.7月）。治疗出现的AEs可耐受并得到了有效控制。最常见的AEs为高血压、骨髓抑制、手足综合征、蛋白尿、乏力和胃肠道反应。最常见的3-4级不良反应为骨髓抑制（39.1%）和胃肠道反应（17.4%）。该项真实世界观察研究表明阿帕替尼联合化疗治疗经多线治疗失败的晚期乳腺癌可以取得相对理想的疗效，并且不良反应是可以耐受并可以控制的【摘要号：e12507】。 前瞻性II期研究：口服长春瑞滨联合阿帕替尼在晚期乳腺癌联合治疗的疗效和安全性 阿帕替尼单药在晚期乳腺癌的II期研究中得到了一定的疗效并且副作用可耐受，在三阴性乳腺癌和非三阴性乳腺癌的中位PFS分别为3.3个月和4.0个月，中位OS分别为10.6个月和10.3个月。总治疗反应和DCR可分别达到16.7%和66.7%。该项入选ASCO 2017 POSTER展示的研究为全口服药物II期临床研究，目的为探讨口服长春瑞滨联合阿帕替尼在晚期乳腺癌联合治疗的疗效和安全性。 该项前瞻性II期研究纳入HER2阴性经蒽环类或紫杉类治疗过的、一线治疗以上的晚期乳腺癌患者，计划入组40例。主要研究终点为PFS，次要研究终点包括ORR、DCR、OS以及安全性。患者均接受每日口服阿帕替尼425/500mg联合口服长春瑞滨60-80mg/m2第1、8、15日，21日/周期。此研究的意义为HER-2阴性晚期乳腺癌患者治疗时间及过程较长，希望这项研究的新数据可以为这类患者提供更多选择，使患者获益更多【Poster Session (Board #106b), Sun, 8:00 AM-11:30AM】。
阿帕替尼对骨源性肉瘤的疗效及耐受性良好，标准二线使用获益更显著 骨源性肉瘤是骨中最常见的恶性肿瘤，它显示了增生的特征和高血管性，因此VEGFR-2靶向治疗极有前景。今年ASCO共有两项来自中国的研究总结了阿帕替尼在骨肉瘤治疗方面临床经验。其中一项多中心回顾性研究，评价了不可切除的高分级骨肉瘤在标准化疗后使用阿帕替尼进行治疗的疗效和安全性。结果显示总体人群ORR 42.3%，DCR 94.1%，mPFS 8个月。值得注意的是在标准化疗后二线治疗中使用阿帕替尼的12m-PFS%达到51.3%，相比既往的治疗方案在疗效上展现出一定的优势，治疗耐受性良好【Poster Session (Board #354), Sun, 8:00 AM-11:30AM】。 阿帕替尼治疗合并肺转移的骨源性肉瘤患者疗效更加 另外一项回顾性研究同样证实了阿帕替尼用于中国骨肉瘤患者相比既往的治疗方案展现出一定的疗效优势。该项研究共纳入34例骨肉瘤患者，其中18例（52.9%）在阿帕替尼治疗前发生了肺转移。研究结果显示整体治疗ORR为20.5%，DCR为94.1%；肺转移患者对阿帕替尼反应性良好，ORR和DCR分别为33.3%和88.9%【摘要号：e22500】。
阿帕替尼在转移性或复发性STS中表现出了良好的疗效和可接受的安全性 软组织肉瘤（STSs）具有局部复发和远处转移的高风险。目前治疗以化疗为主，耐受性不佳。有相当一部分软组织肉瘤对化疗不敏感，需要寻找靶向治疗药物，而药物治疗进展落后于其它常见肿瘤疾病。一项回顾性研究评价了阿帕替尼对晚期软组织肉瘤的治疗疗效，研究共入组31例软组织肉瘤患者，其中采用阿帕替尼一线治疗4例，二线治疗8例，三线或三线后的治疗19例。结果显示ORR 33.3%，DCR 75%，mTTP 4.6个月（1.8-11.6个月）【摘要号：e22502】。
阿帕替尼单药用于晚期卵巢癌或宫颈癌显示出治疗活性，毒性可耐受 NCCN等权威指南中，卵巢癌和宫颈癌二线或二线以后没有标准治疗方案，治疗效果亟待提高，推荐积极入组新药临床研究。目前尚无靶向治疗药物在国内获批用于治疗晚期卵巢癌或宫颈癌的适应症。此次入选ASCO摘要的一项回顾性研究评价了在多线化疗失败后使用阿帕替尼进行挽救治疗的疗效和安全性。研究共入组宫颈癌12例，卵巢癌14例。研究结果显示宫颈癌患者PFS 8个月（95%CI：3.83-12.17），DCR 100%，ORR 50%；卵巢癌患者PFS 4个月（95%CI：1.57-6.44），DCR 71.4%，ORR 50%。与阿帕替尼治疗相关毒性基本可以耐受【摘要号：e17009】。
阿帕替尼联合放射治疗改善前列腺癌骨转移患者疼痛控制 有研究评价了阿帕替尼联合放疗对骨转移前列腺癌的疗效。该项平行设计、多中心临床研究结果证实阿帕替尼和放射治疗具有潜在协同抗肿瘤活性。单独使用阿帕替尼或单独使用放射治疗时，AEs增加。研究结论指出，对骨转移前列腺癌，阿帕替尼每天250mg结合放射治疗可改善疼痛控制，整体AEs可控【摘要号：e16523】。 阿帕替尼是全球第一个在晚期胃癌中被证实安全有效的小分子抗血管生成靶向药物，可显著延长标准化疗失败后晚期胃癌患者的生存期。上市以来，围绕阿帕替尼的研究大量展开，在深耕胃癌治疗的同时，拓宽癌种、全线铺开。从此次ASCO收录的相关摘要来看，阿帕替尼在各癌种治疗上均取得了令人欣喜的成绩。作为中国肿瘤学领域专家学者孜孜不倦探索和研究成果，阿帕替尼已经登上国际学术舞台，得到了全世界的瞩目。 ASCO 2017阿帕替尼相关研究期待后续报道，请持续关注！ 转自 中国医学论坛报今日肿瘤 |
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