乱花渐欲迷人眼—CRPC 如何序贯治疗？

前列腺癌是全球男性第二大癌症，男性的一生被诊断为前列腺癌的几率约为 14%，我国大多数前列腺癌患者在初诊时就已经出现转移。内分泌治疗虽然是晚期转移性前列腺癌的标准治疗方案，但几乎所有患者在接受 18～26 个月内分泌治疗后，终究会产生药物抵抗而进入去势抵抗性前列腺癌 (CRPC) 阶段。多西他赛是最早批准用于治疗转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）的药物。在新型药物上市前，多西他赛化疗+内分泌治疗是 mCRPC 的标准治疗手段，如果出现骨转移，则加用双磷酸盐抑制骨破坏。但随着各种新型药物的上市，mCRPC 有了更多的治疗选择：阿比特龙，恩杂鲁胺，多西他赛，Sipuleucel-T，卡巴他赛，镭 223 等。尽管通过这些治疗，患者的 OS 可以得到延长，疼痛可以得到缓解，但临床试验的结果也显示，并非所有患者都能从这些治疗中获益，即使是有效的治疗，耐药也将不可避免的发生。因此，如何从众多的药物中进行选择以及如何对 mCRPC 患者进行有效的序贯治疗，是临床决策的难题，也是影响患者预后的重要因素。

一线之争—阿比特龙与多西他赛的治疗选择

由于卡巴他赛、恩杂鲁胺、镭 223 等并未在中国正式上市，阿比特龙和多西他赛序贯治疗的选择，是中国医生时常面临的问题。对于阿比特龙联合低剂量强的松治疗方案，COU-AA-301 试验纳入了多西他赛化疗失败的 mCRPC 患者，结果发现，该方案治疗后患者的中位 OS 为 32.6 个月 ^[1]。而 COU-AA-302 试验纳入了未经化疗的 mCRPC 患者，结果发现，治疗后患者的中位 OS 为 34.7 个月 ^[2]。对两项试验进行分析发现 ^[3]，化疗后应用阿比特龙会显著降低患者的影像学无进展生存期（P = 0.035）和客观反应率（P＜0.001），如果多西他赛先于阿比特龙使用时，mCRPC 患者后续从阿比特龙治疗中的获益显著降低，一线使用多西他赛可能会影响后续阿比特龙的疗效。

2015 年的一项研究对 COU-AA-301 和 COU-AA-302 试验进一步分析后发现，服用阿比特龙，疾病出现进展后，48% 的患者接受了多西他赛治疗，化疗后的 PSA 反应率为 40%，而在 TAX327 研究中，多西他赛的反应率为 45% ^[4]，结果表明阿比特龙一线治疗失败后，后续使用多西他赛治疗仍然有效。

由于传统的 ADT 难以「完全去除」雄激素，进而促使雄激素异常合成，CYP17 酶等关键酶水平升高，促进肿瘤进一步生长。而阿比特龙有效抑制 CYP17 酶，全源阻断雄激素合成，在前列腺癌肿瘤进展起始阶段发挥关键的「熔断」作用，推迟肿瘤进展。因此，阿比特龙—多西他赛的序贯治疗顺序似乎更加合理。

此外，阿比特龙治疗 mCRPC 时，可以显著延迟至平均疼痛强度进展时间，降低 18% 进展风险；显著延长至疼痛干预进展时间，降低 21% 疼痛干预风险。阿比特龙还可以显著降低健康相关生活质量恶化的风险 ^[5]。由于阿比特龙的副作用更低，耐受性更好，在 2017 年的圣加仑会议上，多数专家均支持 mCRPC 患者一线使用阿比特龙。

交叉耐药—阿比特龙与恩杂鲁胺的先后顺序

若干回顾性研究也报道了阿比特龙和恩杂鲁胺之间的序贯治疗，结果显示，无论是在阿比特龙耐药后使用恩杂鲁胺还是在恩杂鲁胺耐药后使用阿比特龙，其疗效都不及它们各自在三期临床试验中的表现 ^[6-8]。提示这两种新型靶向药物之间可能存在着交叉耐药。约翰霍普金斯医院的一项回顾性研究显示，对于 mCRPC 患者，相比恩杂鲁胺-阿比特龙序贯治疗方案，阿比特龙-恩杂鲁胺序贯治疗方案可以带来 PFS 获益（HR, 0.37; 95%CI 0.22-0.64; P < 0.001）。阿比特龙-恩杂鲁胺治疗组的中位 PSA-PFS 是 17.5 个月，而恩杂鲁胺-阿比特龙治疗组的中位 PSA-PFS 是 12.3 个月，两组也有显著差异 ^[9]。2018 年 ASCO 的一篇研究同样发现 ^[10]，对于 mCRPC，与恩杂鲁胺-阿比特龙治疗序列相比，接受阿比特龙-恩杂鲁胺治疗的患者 PSA 应答率更高（P＜0.001），出现 PSA 进展的时间更长（P＜0.001）。

治疗展望

随着 CRPC 机制研究的深入和众多新药的临床应用， 晚期前列腺癌患者有了更多的治疗选择，但现在还缺乏证据等级较高的研究来指导 mCRPC 患者的序贯治疗。目前，序贯治疗的顺序主要还是依据已上市的药物类型、药物的副作用、患者的身体状况及经济水平、是否纳入医保覆盖等因素。未来更大样本量的 RCT 研究结果以及能够指导序贯治疗选择的生物标志物或许能为临床决策提供切实的帮助。

参考文献：

1. Fizazi K, Scher HI, Molina A, et al. Abiraterone acetate for treatment of metastatic castration-resistant prostate cancer: final overall survival analysis of the COU-AA-301 randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 study. Lancet Oncol. 2012; 13(10):983-92. 

2. Ryan CJ, Smith MR, Fizazi K, et al. Abiraterone acetate plus prednisone versus placebo plus prednisone in chemotherapy-naive men with metastatic castration-resistant prostate cancer (COU-AA-302): final overall survival analysis of a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 study. Lancet Oncol. 2015; 16(2):152-60.

3. Shameem R, Hamid MS, Xu KY, et al. Comparative analysis of the effectiveness of abiraterone before and after docetaxel in patients with metastatic castration-resistant prostate cancer. World J Clin Oncol. 2015; 6(4):64-72. 

4. de Bono JS, Smith MR, Saad F, et al. Subsequent chemotherapy and treatment patterns after abiraterone acetate in patients with metastatic castration-resistant prostate cancer: Post Hoc analysis of COU-AA-302. Eur Urol. 2017; 71(4):656-664.

5. Basch E, Autio K, Ryan CJ, et al. Abiraterone acetate plus prednisone versus prednisone alone in chemotherapy-naïve menwith metastatic castration-resistant prostate cancer: patient-reported outcome results of arandomised phase 3 trial. Lancet Oncol. 2013;14(12):1193-9.

6. Bianchini D, Lorente D, Rodriguez-Vida A, et al. Antitumour activity of enzalutamide (MDV3100) in patients with metastatic castration-resistant prostate cancer (CRPC) pre-treated with docetaxel and abiraterone. Eur J Cancer. 2014; 50(1):78-84.

7.Schrader AJ, Boegemann M, Ohlmann CH, et al. Enzalutamide in castration-resistant prostate cancer patients progressing after docetaxel and abiraterone. Eur Urol. 2014; 65(1):30-6.

8.Noonan KL, North S, Bitting RL, et al. Clinical activity of abiraterone acetate in patients with metastatic castration-resistant prostate cancer progressing after enzalutamide. Ann Oncol. 2013; 24(7):1802-7.

9. Maughan BL, Luber B, Nadal R, et al. Comparing sequencing of abiraterone and enzalutamide in men with metastatic castration-resistant prostate cancer: A retrospective study. Prostate. 2017; 77(1):33-40.

10. Khalaf D, et al. Poster presentation at ASCO 2018; abstract 5015.

11. Sonpavde G, Bhor M, Hennessy D, et al. Sequencing of cabazitaxel and abiraterone acetate after docetaxel in metastatic castration-resistant prostate cancer: treatment patterns and clinical outcomes in multicenter community-based US oncology practices. Clin Genitourin Cancer. 2015; 13(4):309-18.