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这些研究结果再次证实了阿法替尼对于EGFR突变NSCLC患者的获益，特别是亚洲人群，对于指导我国临床实践具有重要意义。 肺癌是我国恶性肿瘤中的头号杀手，发病率和死亡率均居首位。最新数据显示，我国肺癌每年新发78.7万人，死亡63.1万人。在精准医学时代，靶向治疗已成为驱动基因阳性非小细胞肺癌（NSCLC）治疗的一线选择。表皮生长因子受体（EGFR）突变是NSCLC的常见突变类型，且在亚洲人群中更为常见，达30%~40%。作为第二代口服小分子EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI），阿法替尼具有独特的作用机制，能够不可逆性阻断 EGFR以及ErbB家族的其他相关成员（如HER2、ErbBb3、ErbB4）。之前已有多项研究证实阿法替尼一线治疗EGFR突变NSCLC的获益。9月18-22日在厦门召开的第二十二届全国临床肿瘤学大会暨2019年CSCO学术年会上，多项关于阿法替尼的最新研究数据公布，为指导该药治疗EGFR突变NSCLC带来了新的有力证据。接下来让我们一睹为快！在今年的CSCO年会上，同济大学附属上海市肺科医院的周彩存教授为我们揭示了对于EGFR突变肺癌患者，TKI治疗的顺序对于患者的长久获益有影响。
▍EGFR-TKI是一线标准治疗, 但它们并不相同
EGFR-TKI是EGFR突变阳性NSCLC的标准治疗，但各类EGFR-TKI 抑制EGFR突变的活性并不等同（图1）。据周彩存教授介绍，第一代TKI可与野生型和突变型EGFR可逆性结合，对T790M突变无效；第二代TKI可与EGFR、ErbB2和ErbB4不可逆性共价结合，抑制所有ErbB家族的信号传导，更广谱的活性可以克服EGFR-TKI耐药性突变；第三代TKI对EGFR T790M突变有特异性，但对EGFR野生型无作用，可与突变型EGFR共价结合。
图1 各类EGFR-TKI 抑制EGFR突变的活性并不等同
LUX-Lung7是一项2B期、开放性、随机对照试验，旨在对比阿法替尼与吉非替尼的疗效，研究结果显示，对于Del19突变和L858R突变患者，阿法替尼的缓解率均高于吉非替尼，这便给予临床提示，虽然二者均是EGFR突变的治疗选择，但疗效略有差异。众所周知，EGFR-TKI类药物都会产生耐药，阿法替尼虽然与一代TKI耐药机制相似，但有研究显示一线使用阿法替尼相比第一代TKI，能够延缓患者耐药时间[1,2]，因此一线选用何种TKI和耐药后的治疗决策选择对患者具有重要意义。周彩存教授表示，T790M突变是第一代/二代EGFR-TKI治疗进展后常见的耐药机制，奥希替尼是EGFR T790M突变的标准治疗；阿法替尼较一代EGFR-TKI耐药后T790M突变丰度更高，序贯奥希替尼治疗疗效确切；而第三代EGFR-TKI一线治疗后耐药机制复杂，后续治疗以应化疗为主。▍阿法替尼序贯奥希替尼为EGFR突变肺癌患者带来持久获益GioTag最新研究结果证实了阿法替尼序贯奥希替尼可以为EGFR突变肺癌患者带来持久获益，特别是亚洲人群。在此次会议上，周彩存教授报告了该研究的总生存（OS）和最新中位治疗时间（TOT）数据[3]。GioTag是首个评估最常见获得性耐药突变患者靶向治疗顺序的全球真实世界研究。之前公布的GioTag研究结果显示，阿法替尼序贯奥希替尼的TOT达27.6个月，这种治疗顺序能够有效地延迟化疗，为患者带来持久的获益。在GioTag研究中，携带EGFR突变（Del19/L858R）的NSCLC患者在一线阿法替尼治疗后发生T790M突变，并后续使用奥希替尼。研究于2017年12月至2018年6月回顾性收集了126份电子病历（EHR）和77份病历表。在中位随访34.8个月后，研究结果显示：总人群（n=203）的中位OS为41.3个月（90%CI 36.8-46.3）（图2），中位TOT为28.1个月（90%CI 26.8-30.3）；2年OS率为80%。
图2 整体人群的中位OS达41.3个月
在不同的亚组患者中，阿法替尼序贯奥希替尼治疗也显示出了明显了获益，特别是Del19突变亚组（n=149）患者，中位OS达45.7个月（90%CI 45.3-51.5），中位TOT达30.6个月（90%CI 27.6-32.0）。
研究还显示，在阿法替尼起始剂量为40mg/d的患者（n=168）中，中位OS为45.3个月（90%CI 37.6-47.6），中位TOT为28.1个月（90%CI 26.8-30.6）。周彩存教授表示，这些数据再次表明，对于EGFR T790M突变的NSCLC患者，阿法替尼序贯奥希替尼治疗所展示出的OS和TOT令人鼓舞，特别是Del19突变患者，获益更大。与此同时，周彩存教授对GioTag研究亚洲患者亚组进行分析[4]发现，对于EGFR T790M突变的亚洲NSCLC患者，阿法替尼序贯奥希替尼的中位TOT达46.7个月，将近4年。
图4 亚裔人群的中位治疗时间长达46.7个月 GioTag研究中，有50例（24.5%）为亚洲患者。基线时，亚洲患者的中位年龄为60.5岁（范围：35-78）；34%为男性；Del19和L858R突变分别占62%和38%；ECOG PS 0/1/2的患者分别占32%、58%和6%。研究结果显示，亚洲患者的总体中位TOT为46.7个月[26.8-未达到（NR）]，其中阿法替尼治疗14.0个月（10.4-16.8），奥希替尼治疗19.6个月（13.5-NR）。此外，Del19突变的亚洲患者的总体中位TOT更长（Del19突变与L858R突变：46.7个月 vs 25.1个月）；无论是阿法替尼（16.8个月 vs 10.0个月）还是奥希替尼（19.6个月 vs 13.5个月），Del19突变亚洲患者的中位TOT均更长。“长达近4年的TOT表明，对于亚洲EGFR T790M突变NSCLC患者，阿法替尼序贯奥希替尼有望带来持久的获益。”周彩存教授指出。第二代TKI阿法替尼作为首个获批的不可逆ErbB家族受体阻断剂，其临床效果和安全性一直是人们讨论的热点，来自中国医学科学院肿瘤医院李峻岭教授通过临床研究和真实世界数据介绍了阿法替尼目前的临床疗效及安全性。
LUX-Lung 3/6是阿法替尼对比化疗的随机对照研究，两项研究均表明，与化疗相比，阿法替尼可显著延长患者无进展生存（PFS）。同时，我们可以看到，阿法替尼一线治疗Del19突变患者的OS可延长超过1年（图5）。与化疗相比，LUX-Lung 3研究的患者死亡风险降低46%，LUX-Lung 6研究的患者死亡风险降低36%，提示阿法替尼的疗效及安全性均高于化疗。
图5 阿法替尼一线治疗Del19突变患者的OS延长超过1年
LUX-Lung 7研究入组患者为EGFR突变型NSCLC患者，研究旨在对比阿法替尼与吉非替尼治疗EGFR突变型NSCLC患者的效果。结果显示，在中位PFS方面，阿法替尼组和吉非替尼组分别为11.0和10.9个月（HR=0.73，p=0.017），与吉非替尼相比，阿法替尼治疗组PFS风险比下降了27%。此外，在第24个月使用阿法替尼的无进展患者是吉非替尼的2倍 (18% vs 8%)。李峻岭教授表示，在LUX-Lung 7研究中，一线使用阿法替尼并接受三代TKI 后续治疗的患者的中位生存>4年，LUX-Lung 7研究体现了阿法替尼在治疗EGFR突变NSCLC患者的优势。那么阿法替尼的安全性如何呢？李峻岭教授介绍了一项来自韩国的真实世界数据。目前，3种EGFR-TKI（吉非替尼、厄洛替尼和阿法替尼）已在韩国获批作为EGFR突变NSCLC患者的一线治疗药物；在韩国，阿法替尼一线治疗于2014年初获批，并于2014年10月开始纳入医保报销范围。研究纳入了从2014年10月-2016年12月期间一线使用阿法替尼、吉非替尼和厄洛替尼治疗的EGFR突变晚期NSCLC患者，探索3种TKI在韩国真实世界实践中的应用情况，以及阿法替尼在韩国可报销以来的有效性和毒性。 研究显示，使用阿法替尼患者的PFS为19.1个月，高于吉非替尼的13.7个月和厄洛替尼的14.0个月（图6），阿法替尼的疗效和安全性保持高度的稳定，尤其对于Del19疗效卓越。
为了将临床实践中关注的反应率、PFS、毒性反应和已发表的数据进行对比，在2015年7月至2018年9月，研究者分析了45例诊断EGFR突变阳性转移性肺腺癌，且一线接受阿法替尼治疗的高加索患者。该研究发现中位PFS为27个月，较已发表数据显著延长，考虑与入组患者主要为Del19突变有关。治疗反应率和毒性反应与已发表数据相似。结合临床实践和已发表数据，提示EGFR Del19突变的患者采用阿法替尼治疗能有更多获益。李峻岭教授还分享了一项阿法替尼用于EGFR-TKI初治的EGFR突变NSCLC患者的III B期研究， 主要终点为安全性（描述性不良事件），479例患者接受了治疗并纳入中期分析，主要为高加索人，78%为阿法替尼一线治疗，结果显示阿法替尼相关不良反应可以预测并且可控（表1）。
“通过多项真实世界数据的证实，我们能够看到，阿法替尼一线治疗EGFR M+ NSCLC的疗效优于一代TKI，阿法替尼的疗效和安全性保持高度的稳定，尤其对于Del19疗效卓越。可以说，阿法替尼是一线治疗的优选TKI。”李峻岭教授表示。阿法替尼于2017年在我国上市，《2018中国临床肿瘤学会（CSCO）原发性肺癌诊疗指南》明确推荐阿法替尼作为Ⅳ期EGFR突变NSCLC患者的一线治疗选择（1类证据）。总而言之，这些研究结果再次证实了阿法替尼对于EGFR突变NSCLC患者的获益，特别是亚洲人群，对于指导我国临床实践具有重要意义。参考资料 [1]Park K, Tan EH, O'Byrne K et al. Afatinib versus gefitinib as first-line treatment of patients with EGFR mutation-positive non-small-cell lung cancer (LUX-Lung 7): a Phase 2B, open-label, randomised controlled trial. Lancet Oncol. 17(5), 577–589 (2016) [2]Paz-Ares L. Tan EH, O'Byrne K et al. Afatinib versus gefitinib in patients with EGFR mutation-positive advanced non-small-cell lung cancer: overall survival data from the Phase IIb LUX-Lung 7 trial. Ann. Oncol. 28(2), 270–277 (2017).[3]Overall survival in patients with EGFR mutation-positive (EGFRm+) NSCLC receiving sequential afatinib and osimertinib: updated analysis of the GioTag study[4]Afatinib followed by osimertinib in EGFR mutation-positive (EGFRm+) NSCLC: Analysis of Asian patients (pts) in the international, multicenter, observational GioTag study
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