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内容提要 - 对于晚期NSCLC患者而言，通过药物治疗来稳定控制疾病进展、延迟耐药，从而最终延长患者生存时间是治疗的最终目标。
- 考虑到三代TKI一线治疗在中国晚期NSCLC患者中OS获益不显著，且耐药机制复杂，而一/二代TKI一线治疗后耐药机制相对明确，T790M突变率约50%–73%，一/二代TKI序贯三代TKI的治疗模式可以最大化靶向治疗时间从而延迟耐药，延长生存。
- 最新发布的三项真实世界研究一致证明，相比一代EGFR-TKIs，阿法替尼一线治疗均可为EGFR突变晚期NSCLC患者带来更长期的生存获益。
作为非小细胞肺癌（NSCLC）最常见的驱动基因，EGFR突变发生率在亚洲人群中可达50%-60%[1-2]。随着近年来酪氨酸激酶抑制剂（TKI）类药物的迭代研发，EGFR突变晚期NSCLC患者有着多种用药模式的选择。一线治疗应该选择一代还是二代EGFR-TKI，或是三代EGFR-TKI？面临着“三代同堂”，这个热议话题已经成为大家不得不回答的问题。中国EGFR突变晚期NSCLC患者一线治疗如何抉择用药？根据最新的《2020中国临床肿瘤学会（CSCO）非小细胞肺癌诊疗指南》[3]（以下简称《指南》），对于EGFR突变阳性晚期NSCLC患者的一线治疗，推荐的药物包括一代、二代和三代EGFR-TKIs，各药均为I级推荐、1A类证据。对于晚期NSCLC患者而言，通过药物治疗来控制疾病进展、延迟耐药，从而最终延长患者生存时间是治疗的最终目标。从FLAURA China研究来看，在2020年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）大会公布的中国人群数据显示[4]，三代TKI奥希替尼相比TKI对照组一线治疗EGFR突变晚期NSCLC未能带来有统计学意义的生存获益（HR 0.85，95%CI 0.56-1.29）。因此，三代TKI一线治疗的模式能否为中国EGFR突变晚期NSCLC患者带来长生存获益仍有待商榷。此外，FLAURA研究中，奥希替尼一线治疗进展后，大部分患者未发现明确的耐药机制[5]，后线治疗将面临无法有效解决耐药的棘手问题。而一/二代EGFR-TKIs一线治疗耐药后T790M突变率约50–73%[6-9]，之后可以序贯奥希替尼作为二线治疗，因此，为了最大化靶向治疗时间从而延迟耐药，延长生存，一/二代TKI序贯三代TKI的治疗模式，可能是更可靠的治疗选择。二代TKI一线治疗的疗效明显优于一代TKI，这在III期临床试验LUX-Lung 7[10]和ARCHER 1050[11]研究中已经得到证实。但传统临床试验中纳入的患者均来自严格控制的环境和人群，真实世界研究提供了传统随机对照试验无法提供的证据，包括真实环境下干预措施的疗效、长期用药的安全性、依从性、疾病负担等证据，是对传统临床研究模式的重要补充[12]，因此亟待在真实世界临床实践中确定二代TKIs相对于一代TKIs的生存获益，为此，我们选取了近期发布的三项真实世界研究的数据，阐述EGFR突变晚期NSCLC患者的长生存之道，一起来看看吧。一项大样本回顾性队列研究[13]纳入了2012-2016年间接受EGFR-TKIs一线治疗的620例欧洲晚期NSCLC患者。一线使用一代EGFR-TKI厄洛替尼、吉非替尼以及二代EGFR-TKI阿法替尼治疗，研究的中位随访时间为24.5个月。结果显示，总人群的中位无进展生存期（PFS）为11.9个月。值得注意的是，患者使用阿法替尼治疗的PFS显著优于使用厄洛替尼（HR 0.71，95%CI 0.52-0.98）或吉非替尼（HR 0.57，95%CI 0.42-0.79，p=0.005）。阿法替尼组的中位PFS达到16.4个月，吉非替尼和厄洛替尼组分别为10.3个月和12.1个月。在生存期方面，总人群的中位总生存期（OS）为19.4个月。阿法替尼组的1年OS率最高，达到78.2%，吉非替尼和厄洛替尼组分别为69.1%和71.6%；三组的中位OS为未达到 vs 17.5 vs 20.4个月（见图1）。与未出现不良事件（AEs）的患者相比，发生AEs患者的中位PFS（13.6 vs 8.8个月）和OS（23.6 vs 15.5个月）更长。此外，发生3-4级AEs患者的中位OS为42.1个月，而发生1-2级AEs患者的中位OS为23.4个月。这项研究是在欧洲真实世界中评估EGFR突变晚期NSCLC一线TKI治疗效果的最大规模的数据。结果提示，相比一代EGFR-TKIs，阿法替尼一线治疗EGFR突变晚期NSCLC患者能带来PFS和OS的显著延长，是临床上疗效更优的治疗选择。细分EGFR突变人群，阿法替尼治疗19del突变的生存获益更显著EGFR常见突变可分为19del和21-L858R。在两项随机临床试验LUX-Lung 3和LUX-Lung 6[14-15]中，与化疗相比，一线阿法替尼治疗可以显著延长EGFR19del突变患者OS，来自土耳其的一项多中心真实世界研究[16]，纳入了2016-2020年间接受阿法替尼、厄洛替尼或吉非替尼一线治疗的283例EGFR19del突变晚期NSCLC患者，95.8%的患者伴有转移性病灶。本研究旨在EGFR19del突变亚组中评估阿法替尼相比一代EGFR-TKIs治疗的生存优势。结果显示，阿法替尼组的中位PFS显著优于吉非替尼/厄洛替尼组，分别为19.3 和11.9个月（P=0.046），中位PFS总共延长了7.4个月。相比一代EGFR-TKIs，阿法替尼降低了32%的疾病复发或死亡风险（HR 0.68；95%CI 0.46–0.99）。此外，阿法替尼组患者的2年生存率更高，达到76.1%，而吉非替尼/厄洛替尼组为49.5%。两组的中位OS为未达到 vs 23.7个月（HR 0.53，P=0.025）（见图2），阿法替尼组的死亡风险降低了48%。
本研究是在最大规模的19del突变患者中评估阿法替尼疗效的真实世界研究之一。对于EGFR19del突变患者，阿法替尼一线治疗较一代EGFR-TKIs的PFS和OS获益更显著，表明在NSCLC靶向治疗时代，精准选择获益人群可以达到更佳的生存预后。台湾真实世界数据显示，阿法替尼一线治疗OS可达39.3个月一项来自台湾的真实世界研究[17]纳入了2013年12月-2018年6月期间在台湾三级转诊中心经EGFR-TKIs初治的363例晚期NSCLC患者，旨在评估阿法替尼、吉非替尼以及厄洛替尼在OS和PFS方面的有效性。其中134例使用阿法替尼，229例使用厄洛替尼或吉非替尼。结果显示，相比一代EGFR-TKIs，阿法替尼一线治疗显著延长了中位OS（39.3 vs 26个月，HR 0.65，P=0.033）和PFS(14.1 vs 11.2个月，HR 0.58，P＜0.001）（见图3）。对于无脑转移患者的亚组分析显示，阿法替尼组的中位OS可以达到52.6个月（一代EGFR-TKI组为26.6个月，HR 0.65），中位PFS达到17.7个月（一代EGFR-TKI组为12.0个月，HR 0.58），这与LUX-Lung 7[10]和ARCHER 1050[11]研究中无脑转移患者疗效一致，提示对于这类患者，二代EGFR-TKIs的治疗获益明显优于一代EGFR-TKIs。对EGFR突变类型进行亚组分析时，发现在L858R突变患者接受阿法替尼组中位PFS可以达到21个月，较一代EGFR-TKI组延长了近一倍（11.5个月）；阿法替尼组中位OS也显著优于一代EGFR-TKI组（未达到 vs 26.6个月）。该发现与LUX-Lung 7[10]和ARCHER 1050[11]研究中的 L858R突变亚组的获益一致，提示不可逆性EGFR-TKIs或能为L858R亚型患者带来更佳的生存获益。这项真实世界研究证实了在亚洲人群中，阿法替尼一线治疗可以带来优于一代EGFR-TKIs的OS和PFS获益。此外，对于无脑转移的患者，阿法替尼可能来更大的生存获益。真实世界临床实践证实，阿法替尼可作为EGFR突变晚期NSCLC患者的一线优选治疗方案综合以上三项真实世界研究结果，无论是欧洲还是亚洲人群，相比一代EGFR-TKIs，阿法替尼用于一线治疗均可以为EGFR突变晚期NSCLC患者带来更长期的生存获益，PFS和OS数据令人满意。无论是19del还是L858R突变的患者，阿法替尼均能带来生存获益，而且在19del突变患者中疗效更显著。对于阿法替尼一线治疗耐药后出现EGFR T790M突变的患者，阿法替尼序贯奥希替尼的2+3治疗模式可以进一步延长患者生存时间，这已在包括Giotag研究在内的多项真实世界研究中[18-21]得到验证。相信随着更多真实世界研究的揭晓，将弥补传统临床试验数据的局限性，对于EGFR靶向治疗模式的探索将迎来更多明确的、精准的用药指导参考，从而引导更多NSCLC患者走向长生存之路。参考文献： [1]Yuankai Shi, Joseph Siu-Kie Au, Sumitra Thongprasert, et al. A Prospective, Molecular Epidemiology Study of EGFR Mutations in Asian Patients with Advanced Non–Small-Cell Lung Cancer of Adenocarcinoma Histology (PIONEER).J Thorac Oncol. 2014;9: 154–162[2]Masahiro Fukuoka, Yi-Long Wu, Sumitra Thongprasert, et al. Biomarker Analyses and Final Overall Survival Results From a Phase III, Randomized, Open-Label, First-Line Study of Gefitinib Versus Carboplatin/Paclitaxel in Clinically Selected Patients With Advanced Non–Small-Cell Lung Cancer in Asia (IPASS). Journal of Clinical Oncology 29, no. 21 (July 20, 2011) 2866-2874.[3]中国临床肿瘤学会指南工作委员会.中国临床肿瘤学会（CSCO）非小细胞肺癌诊疗指南2020[M].北京：人民卫生出版社，2020.[4]Osimertinib vs comparator EGFR-TKI as first-line treatment for EGFR mutated (EGFRm) advanced NSCLC: FLAURA China study overall survival (OS). Presented at the European Society for Medical Oncology Virtual Congress, 19-21 September 2020.[5]Suresh S Ramalingam, Ying Cheng, Caicun Zhou, et al. Mechanisms of acquired resistance to first-line osimertinib preliminary data from the phase III FLAURA study. 2018 ESMO[6]Arcila ME, et al. Clin Cancer Res. 2011; 17(5): 1169-1180.[7]Sequist LV, et al. Sci. Transl. Med. 2011; 3(75): 75ra26.[8]Yang JC, et al. J. Clin. Oncol. 2017; 35(12): 1288-1296.[9]Hochmair M, et al. J. Thorac. Oncol. 201712(11): S2137.[10]Keunchil Park, Eng-Huat Tan, Ken O'Byrne, et al. Afatinib versus gefitinib as first-line treatment of patients with EGFR mutation-positive non-small-cell lung cancer (LUX-Lung 7): a phase 2B, open-label, randomised controlled trial. Lancet Oncol. 2016 May;17(5):577-89.[11]Yi-Long Wu et al. Dacomitinib versus gefitinib as first-line treatment for patients with EGFR-mutation-positive non-small-cell lung cancer (ARCHER 1050): a randomised, open-label, phase 3 trial.2017[12]孙鑫,谭婧,唐立, 等. 重新认识真实世界研究[J]. 中国循证医学杂志. 2017(02)[13]Adam Pluzanski, Maciej Krzakowski, Dariusz Kowalski, et al. Real-world clinical outcomes of first-generation and second-generation epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors in a large cohort of European non-small-cell lung cancer patients. ESMO Open. 2020 Nov;5(6):e001011. doi: 10.1136/esmoopen-2020-001011.[14]Lecia V Sequist, James Chih-Hsin Yang, Nobuyuki Yamamoto, et al. Phase III study of afatinib or cisplatin plus pemetrexed in patients with metastatic lung adenocarcinoma with EGFR mutations. J Clin Oncol. 2013 Sep 20;31(27):3327-34.[15]Yi-Long Wu, Caicun Zhou, Cheng-Ping Hu, et al. Afatinib versus cisplatin plus gemcitabine for first-line treatment of Asian patients with advanced non-small-cell lung cancer harbouring EGFR mutations (LUX-Lung 6): an open-label, randomised phase 3 trial. Lancet Oncol. 2014 Feb;15(2):213-22.[16]Burak Bilgin, Mehmet Ali Nahit Sendur, Sebnem Yucel, et al. Real-life comparison of the afatinib and first-generation tyrosine kinase inhibitors in nonsmall cell lung cancer harboring EGFR exon 19 deletion: a Turk Oncology Group (TOG) study. J Cancer Res Clin Oncol. 2021 Jan 12. doi: 10.1007/s00432-020-03501-6.[17]Po-Lan Su, Chian-Wei Chen, Yi-Lin Wu, et al. First-line treatment with irreversible tyrosine kinase inhibitors associated with longer OS in EGFR mutation-positive non-small cell lung cancer. Thorac Cancer. 2021 Feb;12(3):287-296. doi: 10.1111/1759-7714.13462. [18]Bruce Feinberg, Balazs Halmos, Rasim Gucalp, et al. Making the case for EGFR TKI sequencing in EGFR mutation-positive NSCLC: a GioTag study US patient analysis. FUTURE ONCOLOGY VOL. 16, NO. 22 . 2020.[19]Ito K, et al. Annals of Oncology. 2018; 29(suppl_8).[20]Lau SC, et al. Clin Lung Cancer. 2019 May 11.[21]Su PL, Wu YL, Chang WY, et al. Ther Adv Med Oncol. 2018;10:1758835918797589.
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