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作为非小细胞肺癌（NSCLC）最常见的驱动基因突变，EGFR治疗的发展迅速。从十几年前1代TKI（靶向药）萌发，随即而来2代、3代TKI，再到现今的TKI联合化疗、TKI联合抗血管药、TKI联合免疫等多种新方案的诞生，种种方案各有千秋，有利有弊。面临着眼花缭乱的新方案，患者该如何做选择？小编给大家全面展示各方案的疗效，最后再做对比，可供参考。 一、EGFR-TKI单药治疗先来看第1-3代TKI单药的疗效。各TKI在ORR（客观缓解率）方面都优于传统化疗，约在60%-70%上下，123代基本相似。在无进展生存期（PFS）方面，1代在10-13个月左右，2代在13-14个月，3代为18.9个月。 而生存时间（OS）方面，1代和2代在两三年之间，3代超过了3年。 为了提升疗效，研究者设想了各种联合方案，包括： ①联合化疗； ②联合抗血管生成药； ③联合其他靶点的靶向药； ④联合免疫治疗。 不过，并非每一种联合手段都取得了成功。 二、EGFR-TKI联合化疗：使用时机很关键01、TKI+单药化疗治疗1代耐药
02、TKI+含铂化疗治疗EGFR靶向耐药 在一项吉非替尼+含铂化疗 vs 含铂化疗的头对头对比研究中，纳入了EGFR耐药的患者。结果显示，吉非替尼+化疗组的中位OS居然还不如安慰剂+化疗组，为13.4 vs 19.5个月（无统计学差异）。 03、TKI穿插化疗 此外，有研究用TKI穿插化疗的方式治疗EGFR初治的NSCLC患者。结果显示，与单用TKI对比，TKI穿插化疗未能带来显著的OS延长（29 vs 36个月，P=0.192）。 04、TKI同步联合化疗一线治疗 ①TKI联合单药化疗一线治疗 首先是吉非替尼联合单药化疗（培美曲赛）一线治疗EGFR突变晚期NSCLC，结果显示，联合组的OS虽然延长了6.6个月（43.4 vs 36.8个月），但是却未达到统计学差异（单侧P=0.105）。不过从安全性来看，吉非替尼+培美曲赛 vs 吉非替尼的常见AE（不良反应）发生率相似，因严重AE停药的患者占比也相似，TKI+单药化疗安全性良好。 ②TKI联合含铂双药化疗一线治疗 单药化疗联合TKI失败，含铂双药化疗+TKI则取得了成功。在一项吉非替尼 vs 吉非替尼+培美曲赛+铂类一线治疗EGFR突变的3期研究中，结果显示吉非替尼+双药化疗能够延长生存时间，中位OS为52.2 vs 38.8个月（P=0.013）。不过，对于想尝试TKI+双药化疗的人群必须注意临床安全性，与TKI单药相比，联合组的3-5级AE发生率提高了超过1倍（31.4% vs 65.1%）。 小结 ①与TKI单药相比，TKI同步联合双药化疗一线治疗EGFR突变可以延长PFS及OS，不过也要考虑患者的耐受性。 ②另外，联合治疗的耐药机制目前尚不明确，后续治疗的探索可能是今后研究重点。 三、EGFR-TKI联合抗血管药：优势是延长PFS EGFR突变用TKI联合抗血管药是有理论依据的。研究发现，在EGFR突变的肿瘤中，VEGF（血管内皮生成因子）的水平要明显高于EGFR阴性的肿瘤，因此针对VEGF的抗血管药介入似乎可行。 在一项单臂的BELIEF二期研究中，发现TKI+抗血管药对于T790M阳性的患者效果要优于T790M阴性患者。 01、厄洛替尼联合贝伐单抗
在今年8月发表在JAMA上的一项2期研究结果显示，相比于厄洛替尼单药，厄洛替尼+贝伐单抗一线治疗EGFR突变NSCLC并没有带来PFS（13.5 vs 17.9个月，P=0.39）、ORR（81% vs 83%，P=0.81）和OS（32.4 vs 50.6个月，P=0.33）的显著提升。 在NEJ026三期研究中，相比TKI单药，厄洛替尼联合贝伐单抗一线治疗成功带来PFS的显著延长（16.9 vs 13.3个月，P=0.01573），不过OS无统计学差异。在安全性方面，联合组的高血压和蛋白尿发生率明显提高，≥3级占了8.8%和2.6%（厄洛替尼组都是0%）。
02、厄洛替尼联合雷莫芦单抗 在RELAY三期研究中，使用厄洛替尼+雷莫芦单抗vs厄洛替尼一线治疗EGFR突变，结果显示，联合组显著延长了PFS（19.4 vs 12.4个月，P＜0.0001），OS未成熟（目前无差异）。联合组的≥3级AE发生率高于单药TKI（72% vs 54%）。
小结 ①抗血管药+EGFR-TKI的联合具有理论依据，大部分临床研究发现可显著延长PFS。 ②联合方案的OS无获益，AE发生率可提高。 四、EGFR-TKI联合其他靶点TKI：可克服EGFR靶向耐药 我们知道，EGFR靶向耐药后会出现各种各样的通路激活，如下图，MET扩增是最常见的类型。因此，针对耐药治疗的多种靶向+靶向联合方案启动临床研究。
01、EGFR-TKI联合MET抑制剂
①在tepotinib+吉非替尼的研究中，相比化疗，联合组的OS得到显著延长（37.3 vs 13个月）。 总ORR为45.2%，化疗组为33.3%。MET IHC3+的ORR对比为68.4% vs 33.3%，MET扩增的ORR为66.7% vs 42.9%。
②吴一龙教授团队采用吉非替尼联合Capmatinib（INC280）治疗吉非耐药后MET+患者，总体ORR为29%，DCR为73%，中位DOR（缓解持续时间）为5.6个月。有效率的高低与MET扩增程度或MET蛋白高低成正比。
③吉非替尼联合沃利替尼治疗T790M阴性的ORR为52%，DCR为82%，治疗T790M未知的ORR为40%，DCR为80%。
④奥希替尼联合沃利替尼治疗1/2代EGFR-TKI耐药后T790M阴性MET阳性的ORR为52%，治疗3代耐药后MET阳性的ORR为25%。
02、治疗KRAS耐药突变的联合策略
03、其他联合方案 ①一项2期研究使用EGFR-TKI（厄洛替尼/阿法替尼/吉非替尼）联合二甲双胍一线治疗EGFR突变患者。结果显示，与单药TKI相比，联合组显著延长了PFS（13.1 vs 9.9个月，P=0.03）以及OS（31.7 vs 17.5个月，P=0.02）
②在阿法替尼联合西妥昔单抗一线治疗EGFR突变的研究显示，联合组并未带来OS获益。 除了以上各种TKI+TKI联合方案，还有更多新靶点药物+奥希替尼的研究正在开展。
小结 ①TKI+TKI联合可用于克服EGFR靶向耐药，具体联合方案应根据基因检测结果进行。 ②EGFR靶向耐药后，动态基因检测十分重要，对后续治疗有很大的参考意义。 五、EGFR-TKI联合免疫药物：需谨慎使用 从理论来看，EGFR突变患者的PDL1表达及TMB都低于EGFR阴性患者，提示免疫治疗可能不适合用于EGFR基因阳性患者。
临床研究结果也确实如此。在CM012研究中，在PDL1阳性人群，O药+厄洛替尼治疗EGFR靶向耐药患者的ORR只有15%。
在TATTON1b期研究中，奥希替尼联合PDL1单抗也因为可显著提高间质性肺炎的发生率而提前终止。
因此，EGFR-TKI联合免疫的方案还需要更进一步的研究，目前临床上不做常规使用推荐。 六、联合vs单药，怎么选？ 我们来看看单药与联合治疗的PFS和OS对比。
再来看看各方案之间PFS对比的HR值（风险比，越小表示越好）。
从横向PFS及OS数值对比来看，TKI+化疗确实可以达到不错的疗效提升，不过各个研究之间存在入组人群等多因素差异，不能简单横向对比。从HR值来看，单药组所带来的PFS HR获益并不亚于联合组，特别是3代TKI。另外，患者在选药时还得考虑到对药物的自身耐受性。 当然，基因层面的异质性也是影响EGFR治疗方案选择的一大因素。部分基因突变可能对不同的联合方案具有不同的敏感性，包括在EGFR靶向耐药后如何去选择下一步方案也必须依赖于基因检测结果。
总结 ①考虑到安全性和经济等其他因素，对于EGFR突变患者目前临床上最常用的还是TKI单药治疗。 ②在特定的人群中，联合治疗可以延长患者的生存时间（比如耐药后MET阳性可用双靶联合）。 ③对于耐药后无药可治或经济能力有限的患者，新方案/新药的临床试验是个值得考虑的选择。 |
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