文章来源：中华内分泌代谢杂志, 2019,35(2) : 93-98
作者：刘伟 李圣贤
摘要 随着人均寿命的延长和人们对生活质量要求的提高，睾酮作为蛋白同化激素，不但能够改善肌肉和骨骼健康，还能提高精力和性能力，在国外的中老年人群，尤其在迟发型性腺功能减退(LOH)的患者中曾被广泛使用。但随着多个临床研究发现睾酮补充治疗增加心血管疾病等的风险，睾酮的使用直线下降，导致部分需要睾酮治疗的患者得不到及时的治疗。本文综合目前的临床研究结果，就睾酮补充治疗的利弊及所处的困境作一简介。
随着医药、营养和公共卫生等健康领域的高速发展，人均寿命的延长，当代社会的很多老年人对生活质量的要求也越来越高。他们希望拥有和年轻人一样的体型、精神面貌，甚至性能力[1] 。虽然减重、戒烟、均衡饮食、健身等简单、安全的方法均有助于延缓衰老，但也有很多中老年男性选择补充雄激素这一捷径来实现'年轻化'。西方社会曾经一度认为睾酮可以使人精力旺盛，更具男性魅力；在竞争激烈的职场，具备更强的适应能力和竞争力。因此，睾酮被认为是保持年轻的'源泉'，是一种'社交激素'。在补充睾酮的安全性还未完全明确的情况下，睾酮类药物的生产和销售厂商通过商业期刊、报纸、电子媒体等，以发表科普文章、进行患者教育、召开学术会议、资助制定出版'专家共识'等手段大力宣传，在市场上取得了巨大的成功。美国药房的睾酮销售额从2002年的3.24亿美元猛增至2012年的20亿美元[2] ；在其他很多国家，睾酮销售还在持续增长中。据预测，到2020年，全球睾酮类药物的销售额将达到惊人的65亿美元[3] 。美国食品药品监督管理局(FDA)调查发现，在接受睾酮治疗前，有28%的患者未查睾酮水平[4] ，95%的患者未按照指南的推荐补充了睾酮[5,6] 。滥用睾酮不但增加了患者的负担和风险，也掩盖了其他病情。鉴于此，2015年3月FDA出台了使用睾酮需要警惕心血管卒中风险的警告[7] 。国际上多个专家团体(表1)也制定了指南或共识，规范男性性腺功能减退症(hypogonadism)/睾酮缺乏(testosterone deficiency, TD)患者睾酮的补充治疗(testosterone supplementation therapy，TST)[8,9] 。
男性性腺功能减退症分原发性和继发性。前者由于睾丸病变导致睾酮分泌不足，伴血促性腺激素的升高；后者由于下丘脑或垂体病变，促性腺激素分泌不足，导致睾酮水平下降。大多数男性性功能低下的睾酮替代治疗的指征和利弊相对明确，争议较少。而对于迟发型性腺功能减退(late-onset hypogonadism, LOH)，尤其是年龄相关的性腺功能减退(age-related hypogonadism，ARH)患者的TST，一直存在广泛争议。2010年Wu等[10] 对LOH的定义：出现3个性功能方面的变化(如晨勃频率减少、性幻想次数减少和勃起功能障碍)，伴有血总睾酮(total testosterone, TT)<11 nmol/L(320 ng/dl)和游离睾酮(free testosterone, FT)<220 pmol/L(64 pg/ml)。ARH指血清睾酮水平低于正常年轻男性的水平，并有年轻男性TD患者类似的临床表现，如性功能障碍、肌肉无力和萎缩、肥胖、骨质疏松、失眠、易疲劳、注意力不集中和情绪低落等。这类人群普遍年龄较大，存在TD的同时，还往往合并有良性前列腺增生(BPH)、肥胖、糖尿病、高血压、心脑血管病变等。由于睾酮是重要的同化激素，它对维持男性性征、第二性征的发育、肌肉总量和力量、骨密度、红细胞生成、性欲等有重要作用。但另一方面，TST可能会增加心脑血管卒中的风险，以及增加前列腺癌的发病风险，加重BPH和下尿道症状(lower urinary tract symptoms，LTUS)；此外，还可能引发痤疮、男性乳腺发育、周围性水肿和红细胞增多等不良反应[1] 。对TD患者，尤其是老年患者，是否进行TST一直是一个有争议的热点。近年有多项TST的临床研究结果发表，多个国际组织关于TST的指南也作了更新，本文就这些结果作一简述。 目前关于TD患者的TST，西方多个学会和专家团体制定了补充睾酮的切点(表1)。如国际协作组织指南指出TT大于350 ng/dl，TST不能获益；而对于年轻有低雄激素症状的TD患者，TT小于230 ng/dl，TST可以获益[11,12] 。由于TT低于300 ng/dl时，大多数低雄激素的症状开始出现，因此大多数实验室把300 ng/dl作为划分TD的阈值。2006年美国内分泌学会也把300 ng/dl作为TD诊断和进行TST的切点[13] 。同时这也是美国FDA在临床试验中定义性功能减退的参考值[14] 。虽然血TT大于350 ng/dl的患者，接受TST并不能获益，但由于部分患者雄激素受体存在基因多态性，导致对睾酮的敏感性下降，所以仍有专家主张有明确低雄激素表现的患者，不管睾酮水平是否下降，仍给予TST[13,15,16] 。但对于TT位于230～350 ng/dl水平的患者，需要复测TT，同时加测性激素结合球蛋白(SHBG)和FT。 除了TST明确的禁忌证[13] ，对于LOH，尤其是ARH，TD患者TST的利弊，仍有很大争议。主要集中在肿瘤(如前列腺肿瘤、男性乳腺癌)、LTUS和心血管风险等。 1 . 肿瘤的风险：
2010年美国内分泌学会的指南提出，有前列腺癌风险的TD患者，如果接受TST，需要经泌尿外科医生综合评估后方可使用，并需密切随访。最近国际性学专家会议(ICSM)指南强调，局限性前列腺癌经有效治疗后，通过一段时间的随访，如果没有证据表明有转移或复发，仔细评估潜在的风险和足够的安全证据后，才考虑TST[12] 。而McBride等[17] 认为没有证据表明在睾酮水平正常的情况下，TST会增加前列腺癌的风险；对于已患前列腺癌，甚至有进展风险的患者，在密切随访的过程中，TST后也未见前列腺癌有进一步进展和恶化的风险[17,18,19,20,21] 。但受限于这些研究的样本量、随访时间和对照设置等问题，证据级别不高，临床仍需慎重使用。因此，最新的指南不推荐有乳腺癌、前列腺癌、可触及的前列腺结节、前列腺特异性抗原(PSA)>4 ng/ml、PSA>3 ng/ml并伴有前列腺癌高危因素的患者接受TST[22] 。
2 .LTUS的风险
对于BPH和LTUS，美国内分泌学会的指南推荐TST前需经泌尿外科评估[13] 。ICSM指南认为下尿道梗阻已经解除的LTUS患者，TST是相对安全的[12,17,21] 。在一些RCT研究中，TST并未增加LUTS，因此没有确切的证据表明LUTS的患者不能接受TST[11,12] 。但对于存在严重LTUS的患者仍不推荐TST[22] 。
3 .心血管安全
TST是否增加心血管疾病的风险，一直是最有争议的话题。2014年FDA根据3个研究的结果，警告TST会增加心血管风险[23] ，直接导致TST应用陷入低谷，以至于大多数TD患者得不到及时的治疗。2010年Basaria[24] 等对209例老年TD患者(平均年龄74岁，睾酮水平100～350 ng/dl)的研究发现，TST显著增加心血管风险。Vigen等[25] 对8 709例接受冠脉造影检查的退伍军人的研究发现，对于睾酮水平低于300 ng/dl的患者，TST组全因死亡、心肌梗死、卒中风险显著增加。但这个研究的不足在于：入组的患者都接受过冠脉造影，心血管风险高于一般人群；且TST组不能确定是否服用睾酮，以及实际服用量，仅凭一次处方就归于TST组。但有趣的是，随访3年后，TST组发生心血管事件的患者比例为10.1%，而非TST组为21.2%，提示TST可能具有心血管保护作用。推测可能的机制为：TD与腹型肥胖、血脂紊乱、胰岛素敏感性和血压等相关，这些也是冠心病的危险因素，本身也增加心血管病风险[26,27,28] ；而TST可以改善这些危险因素，进而减少心血管病风险[29] 。一项大样本回顾性研究分析了8 808例曾经接受过TST的患者(平均年龄58.4岁)和35 527例未接受过TST患者(平均年龄59.8岁)，2组平均随访4.2年，TST组心血管事件的发生率为1.4%，而非TST组的心血管事件发生率为2.0%，2组复合心血管终点事件的风险比(hazard ratio，HR)为0.67(95%CI 0.62～0.73)[30] 。欧洲进行的一项前瞻性多中心研究，对999例入组患者随访2～3年，发现TST的心血管事件和对照组相比并未增加[31] 。甚至5～10年后的随访发现，TST可以降低心血管事件和死亡率[32,33,34] 。Sharma等[35] 对71 407名患有TD的退伍军人，按给予睾酮的剂量分为3组(足量组、剂量不足组和未治疗组)，深静脉血栓(DVT)和肺栓塞(PE)在3组间未见差异。这些临床研究表明TST对于心血管事件而言是相对安全的。
最近美国国立老龄研究所(National Institute on Aging，NIA)和国立卫生研究院(National Institutes of Health，NIH)发起和资助的一项多中心睾酮补充治疗的研究(Testosterone Trial)，在全美12个研究中心招募了790例老龄(大于65岁)，睾酮低于275 ng/dl，并伴有TD临床表现的患者，给予补充睾酮(AndroGel 1%)治疗。随访1年后结果显示： TST显著改善骨密度[36] ；增加血红蛋白，纠正贫血[37] ；提高性欲，改善勃起功能[38] ；对于情绪和抑郁有轻度的改善，但未达统计学差异[38] ；对于活动能力、记忆和认知功能，未见改善[38,39] ；对于心血管风险，虽然主要心血管事件在2组间未见差异[38] ，但TST组增加冠脉非钙化斑块的体积[40] ，这又为TST蒙上了阴影。当然，这仅是随访1年的数据，期待更长时间的随访结果以更好地评估TST的远期风险和获益。根据现有的证据，2018年JCEM发表的内分泌学会临床实践指南指出，未控制的心衰患者，最近6个月内患有心肌梗死和卒中的患者，不建议TST。此外，红细胞压积升高、有血栓形成倾向、未经治疗的阻塞性呼吸睡眠暂停综合征的患者，也不宜TST[22] 。
造成TST心血管风险评估难以得出一致结论，从而出现这一困境的原因有很多，如TD诊断的难点——怎样确定TD的症状和划分睾酮的阈值缺少一个公认的标准[11,13,17,41] 。这与TD症状、睾酮下降的原因、睾酮测定的方法等有关。
1．从症状上看，TD的临床表现多变、隐匿、易和其他疾病混淆[12] 。TD通常的临床表现包括：青春期发育延迟、性欲降低、晨勃消失/减少、勃起功能障碍、男性乳腺发育、体毛/性毛脱落、睾丸萎缩、精子数量减少、骨密度降低、潮热等。相关症状还有：精力下降、情绪低落、注意力不集中、贫血、体型变化(肌肉力量和体积的下降、体脂增加/肥胖)。但对于老年人，这些症状难以和衰老以及其他慢病引发的症状相鉴别。性功能减退症状的问卷虽然敏感性很高，但对于诊断TD缺乏特异性，所以不强烈推荐。即使对于普通人群TD的筛查，效果也不理想[11,13,41] 。
2．从睾酮下降的原因看，男性30岁后，随着年龄的增加，睾酮的水平每年平均下降约1%(0.4%～2.0%)。在健康的中年男性中，雄激素缺乏者约占6%。在大于60岁并合并其他疾病的患者中比例更高。而在70岁以上的男性中，睾酮水平降至年轻男性的35%。除了衰老导致的睾酮'生理性'下降以外，常见的慢性疾病，如肥胖、糖尿病、高血压、肝肾功能不全和慢性阻塞性肺病等，以及某些药物如糖皮质激素、睾酮或睾酮类同化激素、GnRH类似物、阿片类止痛药、血清素再摄取抑制剂paroxetine、他汀类调脂药等，均可影响睾酮水平。鉴别病理性TD、衰老相关的'生理性' TD和慢病疾病和药物等引起的继发性TD，也是一个难点。
3．在睾酮的测定方面：循环中约30%的睾酮与SHBG结合，68%的睾酮与白蛋白结合，只有约2%的游离睾酮发挥其生物学作用。血清SHBG和白蛋白水平的变化均会影响FT的水平，进而影响睾酮的作用。此外，睾酮的分泌存在昼夜节律的变化(GnRH的脉冲式释放)，清晨最高，随着年龄的增加，昼夜节律的变化逐渐变小。65～80岁的男性虽然清晨睾酮水平正常，但午后睾酮显著下降[42,43] 。此外，血糖、三酰甘油、季节变化、采血前的活动因素等均影响睾酮的测定[14,44] 。据文献报道，第一次检查存在睾酮降低的，在复测时约30%的患者结果显示正常[45] 。所以，最新指南提出对于初诊TD的患者的，需要2次空腹清晨测定TT以明确诊断[22] ；此外分析睾酮浓度时还需要考虑SHBG和白蛋白的水平及其变化的原因。在检测方法方面，目前睾酮测定的方法有放射免疫法(RIA)，免疫测定法(IAs)和液相色谱偶联质谱法(LC-MS)等，虽然RIA和IAs有很高的特异性，但由于抗体的不同，实验室之间的变异大[14] 。LC-MS虽然更精确，但严格的实验室质控和相对复杂的检测技术限制了临床推广。Rosner等[46] 用同一份标本在不同的实验室用不同的方法测定睾酮浓度，发现结果波动范围很大(45～365 ng/dl)。鉴于此，2010年美国CDC制定了关于睾酮测定的规范(CDC Hormone Standardization Program for Testosterone)。按此标准，19～39岁健康男性的睾酮正常值范围，按97.5%可信区间分，为264～916 ng/dl(9.2～31.8 nmol/L)；按95%可信区间分，为303～852 ng/dl(10.5～29.5 nmol/L)[22] 。但实际工作中，临床医师仍用各自实验室的参考值来进行诊断和治疗，这就造成了不同临床研究中心结果之间的偏倚。关于FT，指南推荐用平衡透析法或根据SHBG和白蛋白水平，计算游离睾酮指数(FAI)。不建议用免疫学方法直接测定FT；也不建议在服用对睾酮水平有影响的药物或疾病初愈时测定睾酮[22] 。
在防治方面，最新的指南不推荐在人群中普筛LOH[22] 。对于存在TD的患者，首先鉴别原发的还是继发的，并评估下丘脑和垂体功能[22] 。TST的主要目的以缓解症状为主[22] 。至于TST最佳的睾酮目标值现在仍不明确[11] 。由于不同实验室参考范围的不同，以及个体对睾酮的敏感性不同等原因，很难界定一个确切的目标范围。对于有症状的老年TD患者，建议补充至正常男性的中等水平[16,22] 。TST后约3个月TD的症状大多会有改善，但改善的程度也存在很大的个体差异。精力和性欲的改善较早，而骨质疏松的改善约需1年。
在选择药物时，目前可选的睾酮剂型有注射、口服、贴剂、胶丸等，对于尚有生育要求的选择促性腺激素治疗[47] 。不同的睾酮剂型药代动力学和不良反应都存在差异。对于具体患者需选择合适的剂型和给药途径，以减少不良反应和不适感。对于老年患者，在治疗初期可能会因为不良反应而停止使用，所以在开始TST时选用短效剂型。目前常见的睾酮制剂有：(1)口服剂型：十一酸睾酮，有胶囊和片剂(40～80 mg)，口服后经淋巴系统吸收，减少了肝脏的'首过效应' 。但总体的吸收率和达到血药浓度的稳态存在个体差异。国内临床上常见的有安特尔(十一酸睾酮胶丸)和诺仕(十一酸睾酮胶囊)等。(2)口腔黏膜贴剂和舌下含片，因为其避免了肝脏的首过效应，具有良好的耐受性和安全性。如Striant(30 mg)，贴于齿龈或颊黏膜，早晚一次，可以快速经口腔黏膜吸收，30 min到达吸收峰值。不良反应如齿龈水肿、炎症、灼热感等，总体发生率小于10%。目前由于有更有效、不良反应更小的药物，这类药物临床已较少使用。(3)肌肉注射剂型：短效的如丙酸睾酮，每周2～3次，由于注射频繁，不便于长期替代治疗。庚酸睾酮和环戊丙酸睾酮1～2周注射一次，便利性优于丙酸睾酮。但这类剂型血药浓度波动较大，最初2～4天高于生理剂量，而10～14天又低于治疗剂量，这时容易出现TD的症状。长效十一酸睾酮针剂Aveed于2014年获得了美国FDA的批准，单次注射可以使血药浓度维持于正常中等水平长达12周。(4)皮下缓释剂型：如2008年获得FDA批准的Testopel(睾酮微粒)，每粒含75 mg睾酮，每次使用8～14粒(600～1 050 mg)植入腹部或臀部侧面的皮下。植入后1个月左右血药浓度达到峰值，可维持睾酮浓度在生理范围长达3～4个月。约5%的患者出现局部出血、感染、瘀斑、疼痛等不良反应，微粒局部排出率小于1%。(5)皮肤外用剂型：通常需要每日一次或隔日一次使用，维持24～48 h。如果出现不良反应，可以及时停用。如皮肤贴剂Androderm(2～4 mg)，夜间使用可以动态模拟睾酮分泌的昼夜节律。但皮肤贴剂常见的皮肤过敏、水泡、接触性皮炎等不良反应，导致其耐受性和依从性下降。局部先使用氟羟可的松龙等可以减少不良反应。外用凝胶有AndroGel 1%、AndroGel 1.62%、Testim、Fortesta和Vogelxo™等。剂量可以根据各自的皮肤吸收率逐渐滴定至目标水平。每日清晨涂于肩部、上臂、腹部或股内侧的皮肤，48～72 h后血药浓度逐渐达到稳定水平。Axiron外用液经腋下皮肤吸收，10～15 min后局部皮肤变干。用后必须洗手，避免通过接触影响他人。由于皮肤含有5α还原酶，透皮吸收剂会升高DHT水平，导致脱发等不良反应。凝胶涂剂总的耐受性好，常见的不良反应包括痤疮、头痛、情绪不稳、焦虑、多梦、男性乳腺发育等，总的发生率小于8%。(6)鼻喷剂：2014年FDA批准了睾酮的鼻喷剂Natesto，推荐剂量为11 mg，每日3次；40 min血药浓度达到峰值。不良反应包括PSA升高、头痛、鼻腔的局部症状等。(7)其他如芳香化酶抑制剂阿那曲唑(anastrazole)对TD和不育都有效。对于LOH患者，可以升高睾酮的水平和T/E2 的比值。由于hCG和LH的结构相似，可以有效改善大多数TD的症状和低促型性腺功能减退。持续小剂量使用hCG对于有生育要求的性腺功能减退患者，有助于维持生精；选择性雌激素受体调节剂克罗米芬，通过促进促性腺激素的分泌(LH增加内源性的T生成，FSH促进精子生成)，临床使用显示可以有效改善TD的症状和体征，而且安全性高、保护生精功能，推荐用于有生育要求的年轻TD患者。
从国内外LOH的治疗现状来看，国外对LOH的临床研究较多，有一系列的RCT研究结果和不断更新的指南。在药物的选择看，倾向于使用外用剂型，如最近美国NIA和NIH临床研究中使用的AndroGel。而我们国内目前对于老年人的LOH关注和认识仍存在很大不足。由于缺乏大规模的流行病学调查数据，以及多中心、长期随访的RCT研究结果，在LOH的诊治上尚缺乏共识。而且TST在风险和获益上仍有争议，很大程度上限制了临床医生处方睾酮类药物，导致很多LOH患者得不到及时合理的诊治。此外，大多数医院可选的雄激素剂型相对较少，常见的只有丙酸睾酮针剂和口服的十一酸睾酮，这也一定程度上限制了LOH的治疗。在我国可选的还有传统中医药治疗LOH。通过建立严格的中药材质控体系、经临床辨证论治，制定个体化的治疗方案，或许在安全性和有效性上取得更优的平衡。根据经典验方结合现代工艺生产的中成药，也是一个值得探索的方案。由于中医的理论体系不同于西医，如何按照现代医学的评价体系，结合中医的自身特点，合理规范地使用中成药，也是一个亟需解决的问题。
与治疗并重的还有TST的随访。如前所述，TST存在一系列不确定的风险。制定科学规范的随访计划，可以有效避免或减少不良后果。在TST最初的一年内，第3、6、12个月复查睾酮和红细胞比容(HCT)；调整睾酮水平处于正常男性的中等水平。HCT>54%时，应停止TST，待HCT恢复正常水平后，再从小剂量开始补充并密切监测。关于TST过程中的前列腺问题，在开始TST的3～12个月内随访PSA水平和用DRE(digital rectal examination)观察前列腺的变化。如果PSA>4 ng/ml，或PSA升高大于基线的1.4 ng/ml，或DRE发现前列腺异常，应和泌尿外科联合处理，并调整后续的随访计划[22] 。
总之，综合目前的临床研究结果，TST可以提高性欲、改善勃起功能；但对于情绪、精力和认知未见显著改善；虽然TST不增加LUTS，但增加患红细胞增多症的风险[48] 。对于心血管风险/获益比，仍有争议，需要更多高级别的循证医学证据。此外，在基础研究方面，以冠脉病变为例，阐明不同睾酮水平在生理或病理状态下对血管内皮、炎症细胞和血小板的作用差异，及其在斑块形成中的分子机制；研究睾酮受体(突变或单核苷酸多态性)及其介导的信号通路(膜信号通路和核受体信号通路)是否存在个体差异及其对心血管风险的影响等，为个体化精准治疗(TST的阈值、剂量、最佳目标值、不良反应等)提供分子基础和理论依据。临床实践、循证医学和基础研究并重，只有这样才能让广大的TD/LOH患者接受更安全合理的睾酮补充治疗。
参考文献 （略）
