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中老年男性雄激素部分缺乏综合症

 太平时光 2016-05-27

老年男性雄激素部分缺乏综合症


中老年男性雄激素部分缺乏综合症(PADAM),是男性从中老年向老年期过渡阶段时,由于机制逐渐衰老,内分泌功能尤其是(性腺功能)减退,男性激素调节紊乱儿出现的一组临床症候群;也称男性更年期综合症、更年期忧郁症、男性老年前期诸证。

编辑摘要
中文名:中老年男性雄激素部分缺乏综合症英文名:PADAM
发生阶段:中老年向老年期过渡阶段别称:男性更年期综合症、更年期忧郁症、男性老年前期诸证
定义:男性激素调节紊乱儿出现的一组临床症候群



中老年男性雄激素部分缺乏综合症 - 疾病概述

奥地利泌尿学会在1994年欧洲男科学研讨会上提出“中老年男子雄激素部分缺乏症”,简称PADAM,它客观反映了中老年男子体内睾酮水平的变化,以及由此引起的多方面功能不足,较为贴切地反映了事物的本质,PAMAM的发生率目前还缺乏系统的研究。 


本病好发于55—65之间的男性,以精神神经症状、植物神经功能紊乱、心里障碍、性功能减退为主要表现。由于个体修养、文化素质,生活习惯、心理特征不同,所出现的症状各有不同,轻重程度不等。轻者只微感不适,重者症状明显而影响工作、学习、生活。中医学中无此病名,但在有关医学书籍中又类似症状、病因机制的描述,多将本病归入“虚劳”、“眩晕”、“心悸”、“郁证”、“阳痿”“心下痞”等候疾病加以论述。本病的病因病理,多由肾精匮乏,肾气日衰,天葵渐竭,元气不足,阴阳失调,脏腑虚损所致。患有各种慢性疾病的男性可加速男性更年期综合症的出现。

中老年男性雄激素部分缺乏综合症 - 诊断和检查

诊断

一、西医诊断要点
1、 病史 诊断本病时,必须考虑到患者既往的急性、慢性和间歇性发作的疾病,尤其是发生在生殖系统(睾丸及影响睾丸结构和功能)的疾病,应了解患者的生活环境、生活方式和工作状态。 

2、 临床症状 

(1) 血管运动症状 潮热、阵汗和伴随而来的烦躁、心悸、失眠。 

(2) 神经心理症状:睡眠障碍(嗜睡或失眠)、烦躁不安、易怒、恐惧感、注意力不集中、近期记忆力减退、忧伤、抑郁、自我感觉不好、生活兴趣下降、自信心下降。 

(3) 体征下降症状:体力下降、耐力下降、肌肉萎缩、腹部脂肪增加(腹型肥胖)。 

(4) 性功能减退症状:性欲减退、性生活减少、勃起不坚、勃起功能障碍、性满足感下降、精液量减少、射精力弱、体毛脱落或生长速度减慢、睾丸萎缩。 

3、3T试验 由于没有同意的PADAM诊断标准,所以临床上可以用3T试验来确诊患者的症状是否由睾酮缺乏引起。睾酮缺乏,不管其病因是什么,应当采用足够的睾酮来补充治疗。虽然睾酮浓度在个体之间的差异很大,然而PADAM的诊断并没有因为这些复杂性而变得复杂。在这种情况下,3T试验有助于检验这些症状是否与雄激素缺乏有关。这个实验的具体操作就是在对病人进行为期4周的睾酮治疗期以及4周后停止治疗时,对病人的症状进行评价。如果患者的症状只在治疗期间内有改善,说明该患者需要睾酮补充治疗,也就是说该患者可能患有PADAM。 

4、排除器质性疾病 由于更年期年龄阶段也是许多年龄相关疾病的高发阶段,许多疾病的临床症状可能与PADAM的症状相互重叠、彼此影响,极容易造成误诊而延误治疗。本病以“功能衰退”为特征,诊断应该在充分排除其他器质性病变的情况下进行。 

5、鉴别诊断 

(1)躁狂症和忧郁症:这是男性更年期精神病变的两种病变,躁狂症往往是现有乏力、烦躁,性情急躁,严重的失眠,长时间的情绪高涨常伴有语言动作的增多和夸大和思维内容的表现。抑郁症多又感情淡漠,失眠,乏力,食欲减退,长时间的情绪低落等表现。此两种病症发病年龄较早。出发年龄多在青壮年。 

(2)心脏神经官能症:是神经官能症的一种类型,以心悸、胸痛、疲乏、神经过敏为突出表现。较多见于女性及青年人、中年人,年龄20—40岁之间,可有心动过速,失眠,多梦等症状,心脏X线检查、心电图检查及实验室检查多正常。 

(3)高血压病:可发生在任何年龄,尤以40—50岁以上的人多见。缓进型高血压病早期多在体检时发现,以头痛、头昏、失眠、记忆力减退,注意力不集中,乏力,心悸等症状为突出表现,多次检查血压及间断地胸透、心电图检查可资鉴别。 

(4)糖尿病(消竭病):有些成年型糖尿病可发生在45岁以后,以肥胖人多见,可有乏力、性欲减退,要腿酸痛,外阴瘙痒等,相当多的人“三多一少”症状并不明显。可根据血糖、尿糖的检验结果判断。 

(5)阳痿:可见于婚后的任何年龄,以阴茎萎软不举而不坚为主,中、老年人的阳痿多余罹患某些器质性疾病有关。 

二、中医辨证要点

1、抓住年龄特点 本病的发病年龄在55—65岁之间,相当于《素问·上古天真论》中的“七八~八八”年龄阶段,年龄较小或较大均不属于本病范畴。 

2、掌握病机要点 本病的病机要点主要为肾精亏虚、阴阳失调、脏腑气血虚损。病理变化是以虚为主。本虚标实。 

3、明辨寒热虚实 本病之寒为阳虚所致,以脾肾阳虚多见;本病之热为虚热,以肝肾阴虚为主。症候表现虽以虚为主,但在病机演变和转化过程中,又常虚实夹杂,如肝郁脾虚、肝血瘀滞等。 

  4、重视体制,辨病与辨证相结合 体质因素对本病的形成又重要影响。素体阴虚者,多成肾阴虚;素体阳虚者,多成肾阳虚;体胖者。多痰湿;消瘦者,多阴虚等,都应予以重视。更年期又为心脏血管疾病的多发期,应辩证与辨病相结合,作为主要诊治思路。 

5、明确辨证分型 

(1)肾阴虚证:腰膝酸软、头晕耳鸣、夜热盗汗,面部及四肢潮红,或觉热上冲,梦遗滑精,或早泄,形体消瘦,失眠多梦,夜尿频数,或尿赤便干,少津,苔少或剥,脉沉细。 

(2)肾阳虚证:性欲减退,阳痿早泄,腰膝酸软,精神萎靡,阴茎、睾丸冷凉,阴部多汗,精清精冷,小便清长,大便溏薄。舌质淡胖,苔少,脉沉迟。 

(3)肾阴阳两虚证:头晕耳鸣,失眠健忘,悲喜无常,烘热汗出,畏寒怕冷,浮肿便溏,腰膝酸软,性功能减退。舌淡苔薄,脉细弱。 

(4)脾肾阳虚证:精神疲倦,面色晄白,畏寒肢冷,反应迟钝,健忘多睡,食欲减退,腹胀,腰膝及少腹冷痛,阳痿早泄,大便稀溏或五更泄泻或浮肿便溏。舌质淡体胖,苔薄白或白腻,舌边有齿痕,脉细弱或沉迟无力。 

(5)肝肾阴虚证:腰酸腿软,头晕目眩,发脱齿摇,耳鸣失聪,记忆力差,烦躁易怒,或抑郁寡欢,五心烦热,潮热盗汗,形体消瘦,神疲体倦,皮肤瘙痒,阳事易兴,举而阳痿,精液减少,尿黄便结。舌质红,少津,苔少,脉细弦数。 

心肾不交证:心烦不宁,心悸怔忡,失眠梦多,或难以入睡,头晕耳鸣,口干舌燥,五心烦热,盗汗,甚者遗精,腰膝酸软。舌红少津,苔薄黄,脉沉细。

特色检查

特色检查

 一、PADAM症状量化评分 

1、 方法简介 本病诊断的第一步是对患者进行症状诊断性筛查。为了评价的客观性,将症状量化是一种可取的办法。诊断钱让可能存在的PADAM症状的患者填写症状评分表,每一项症状分为4级:多数时间有(3分),半数时间有(2分),少数时间有(1分)没有(0分)如果体能症状和血管舒缩症状总分≥5,或精神心理症状总分≥4,或性功能减退症状总分≥8,患者可能存在更年期症状。 

2、 仪器设备 无需特殊仪器设备。 

3、 诊断价值 =此表包括体能症状、血管运动症状、精神心理症状和性功能减退症状,攻击17项,较为简便,可操作性强。便于对患者进行症状诊断性筛查。 

目前有许多不同的症状评分表,较常使用的还有后美国密苏里州圣路易斯大学医学中心Morley教授推荐的ADAM量表,该表共有以下10个问题:①是否有性欲减低?②是否有体能下降?③是否有耐力减退?④是否有身高降低?⑤生活兴趣是否减少?⑥是否有忧伤和(或)易怒?⑦勃起能力是否降低?⑧体育活动是否减少?⑨是否饭后易打瞌睡?⑩工作表现是否退步了?如果对量表中的多数问题得到了肯定答案,受试者即被认为可能存在PADAM。该量表的敏感性为88%,特异性为60%。 

实际上,临床症状学和各种所谓的更年期问卷只是一种筛查手段,它们的异常结果只能简单提示可能存在性腺功能地下,事实上对于PADAM的诊断价值有限,而更多的用于诊断男性更年期的存在与否。Legros等对1250例45—75岁的男性进行研究,发现睾酮水平与Morley的ADAM问卷积分仅有微弱的关系,他们观察到了ADAM问卷在最后的那段PADAM时有较高的敏感性,而特异性较低(﹤35%),这明显是由于受到抑郁、一般健康状态不佳等不依赖于雄激素水平的众多因素所影响。因此,要想诊断PADAM而不是单纯诊断男性更年期综合征,需要有实验室雄激素缺乏的生化证据。

二、睾酮测定 

1、方法简介 目前生殖激素测定方法有生物测定法、物理—化学测定法,时间分辨荧光分析法(DELFIA)、化学发光免疫分析法(CLIA),电化学发光免疫测定发(ECL)等。其中电化学发光免疫测定是继续放射免疫、酶免疫、荧光免疫、化学发光免疫测定以后的新一代标记免疫测定技术,是电化学发光和免疫测定相结合的产物。它的标记物的发光原理与一般的化学发光不同,是一种在电极表面由电化学反应引发的特异性化学发光反应,包括了电化学和化学发光两个过程。ECL与化学发光的差异在于:ECL是电启动发光反应;化学发光是化合物混合启动发光反应。两者相比ECL反应更易精确控制。与其他的标记免疫测定法相比,ECL具有许多优点:快速,可在9—18分钟内给出可靠的测试结果;高灵敏度,检测下限可达1pmol/L;线性范围广宽,可达6个以上数量级;试剂货架寿命长,2—50℃可稳定1年以上。但测定仪器和试剂均需全部进口,价格昂贵。 
由于男性的雄激素分泌具有明显的每日节律性波动,表现为晨高夜低的特点。一般应该选择在雄激素分泌高峰的早晨8—10点进行化验检查,结果比较准,测定样本主要选择血清,应在空腹状态下采取新鲜血标本进行检查,通常建议间隔1周,或2—4周,连续测定2此的清晨雄激素水平,主要是游离睾酮和白蛋白结合睾酮的水平。由于短时间内在稳定状态下测定血清睾酮水平可能具有较大的差异,使得有必要重复测定睾酮水平。测定两次血清睾酮的情况对于那些首次检查睾酮结果在邻近睾酮低线边界水平的患者更加具有重要意义。 

2、仪器设备 电化学发光系统。 

3、诊断价值 中老年男性性腺功能低下诊断的关键是确定年龄老化相关的结论,争议很大,缺乏统一的判断标准,实验室诊断男性更年期的睾酮水平应该低于青年(30—39岁)男子的正常水平,因此,在中老年男子对雄激素的敏感性和需求量方面目前缺乏结论性证据前,仍然采用青年人的生化标准来衡量中老年的雄激素功能低下。 
(1)根据国外的部分研究结果,Tenover等和Sih等推荐,从保守角度讲,如果游离睾酮水平低于50ng/dl或总睾酮水平低于260ng/dl(9.02nmol/L)同时具有临床症状和体征,可以诊断为PADAM。 

(2)有学者建议将血清总睾酮值低于275ng/dl确定为临界值,来初步判断男性更年期的诊断,并作为睾酮补充治疗的依据。 

(3)Vermeulen和Kaufman建议使用320ng/dl作为判断性腺功能低下的标准,这个临界值与青年人中的临界值之间没有显著差别。他们提出这个临界值第依据是选择150例完全健康的男性,年龄20—40岁,测定早晨8—12点睾酮水平的平均值,然后再减去2.5SD,其结果是320ng/dl为临界值,并将其确定为正常值的低线。大约不到1%的健康青年男子的睾酮水平低于这个值。德国的Morales等也将320ng/dl作为判断性腺功能低下标准。这个标准的提出是根据男性出现雄激素缺乏症状时的急速水平确定的,采用促性腺激素释放激素(GnRH)类似物注射7天后,一直青年男子内源性醒睾酮至少达到300ng/dl,可以维持体内的脂肪组织量,并在药物剂量维持在使血清睾酮水平为235ng/dl时,可以减少瘦体块(LBM)并增加脂肪组织。脂肪组织的减少、HDL胆固醇的降低以及LBM增加到超过基线水平尽在使睾酮剂量达到570±75ng/dl者出现。这提示至少在青年男子中睾酮水平低于300ng/dl可能引起雄激素缺乏的症状。Snyder等研究结果认为,只有对睾酮基础水平在300ng/dl以下的患者进行TST(睾酮补充治疗),才能显著地改善骨矿物质密度。 
但由于雄激素分析结果结果发现的性腺功能地下发生率在60岁一下的男性中仅占7%,而在60岁以上的男性中增加到20%,而这个数据可能远远低于PADAM的实际发生情况。 

(4)有学者建议使用晨间睾酮值低于343ng/dl为临界值。 

(5)有学者提出总睾酮水平低于正常水平的30%确定为异常临界值。 

(6)某些特殊人群的临界值标准。对于某些特殊类型或者合并其他疾病的患者,例如糖尿病患者的PADAM的诊断,有学者提出以血清总睾酮428ng/dl为标准。 

(7)争议中的观点和依据。尽管激素值的水平是比较容易确定的,但是由于个体差异很大,存在着复杂的激素和靶器官的相互作用,不同个体既不同雄激素作用的组织器官对雄激素作用的阈值有较大的差异,使得对测定的激素绝对值往往难以给出合理的解释。一项关于20—89岁男性的健康状况和血清雄激素水平的相关性的研究证明,健康和疾病对血清睾酮水平也具有较大的影响。此外,SHBG及白蛋白水平均可受到许多生理和病理因素影响,19岁以上的男性的SHBG正常水平是13—71nmol/L。SHBG水平可以因医疗问题的改变,例如使用胰岛素和类固醇类激素;肾病综合症以及肝脏功能异常等可以影响血清白蛋白水平,因此SHBG及白蛋白水平作为雄激素的重要载体也可以影响人体内的雄激素作用。使判定睾酮正常水平范围更加困难的是雄激素的分泌具有脉冲特点和昼夜节律性,我们还不清楚男性体内的睾酮峰值与睾酮总量哪一个更加具有生理重要性。因此,任何个人或学术团体给出的睾酮低临界值都应该进行年龄和疾病状态的调整,否则将会导致PADAM的错误诊断。 

充分考虑到上述的众多因素,我们认为睾酮浓度的绝对值不能作为诊断PADAM的可靠依据,不能简单地运用睾酮水平来判定一个人是否是睾酮缺乏,而应该主要根据临床症状的问卷评分,并且通过睾酮补充治疗获得显著的全部或部分症状的改善,或减轻症状,才能建立PADAM的诊断,而不应该局限于对睾酮值的绝对低下的患者进行治疗。因为影响睾酮水平和睾酮生物学功能的因素太多了,例如有人建议自身对比睾酮水平的变化作为判定标准,因为睾酮水平降低的幅度和速度可能会对患者造成更加明显的影响,而不仅仅是睾酮的绝对值。评价老年男性性腺激素缺乏的激素测定应该满足如下要求:①测定血清总睾酮(TT)和SHBG的方法可靠;②测定SHBG应该选择血清样本,而不是血浆,③测定激素应该采用新鲜血标本;④血标本中不存在外源性类固醇激素与SHBG竞争结合;⑤血清标本的才几十件在上午8—10点,空腹状态。 

为了保证生殖激素分析结果的准确性,有一些结果应该重复分析(一般要间隔1周后)进行重复测定,例如雄激素(睾酮)水平,这可能是由于体内的雄激素具有脉冲式分泌的特点,如果我们对患者连续进行2—3次的雄激素水平分析,可以大大提高诊断的准确率,尤其是对于初次检测睾酮水平低下或居于临街水平的患者,复查睾酮水平更有意义,并最好同时检测血清LH、FSH和泌乳素(PRL)水平来帮助确定诊断,毕竟血清睾酮水平低下也能是垂体疾病的潜在表现。因此在2000年4月,由国际内分泌学会组织的男性更年期会议推荐,在进行性腺功能低下的分析中应该包括早晨的血清睾酮、LH和PRL。如果血清睾酮水平低于正常,而LH和PRL水平正常,可以考虑男性PADAM的诊断;如果男子LH正常、或低下、或者PRL增高,而睾酮水平低于150ng/dl,建议进行垂体的核磁共振检查,以除外下丘脑或垂体的疾病(垂体腺瘤等),并因此导致严重的后果,使得难以确认的垂体疾病患者得不到及时的治疗。对于没以后条件进行内分泌激素水平测定的单位,定量分析精液内的果糖水平也可以帮助我们粗略判定患者体内的雄激素水平,因为精液内的果糖含量与睾酮水平呈正相关。 

国内拟诊PADAM的睾酮测定界限值为: 

1、 总睾酮(TT)≤10nmol/L(285.7ng/dl) 

2、 游离睾酮(FT)≤2.1 nmol/L(60ng/dl) 

3、 生物可利用睾酮(Bio-T)≤3.5nmol/L(100ng/dl)

中老年男性雄激素部分缺乏综合症 - 治疗方法和药物

一、【西医】

根据临床表现,以对症治疗为主。 

(一) 小剂量生长激素补充治疗 

生长激素(rhGH) 每次0.04U/kg,每周3次行皮下注射,连续用药6个月。 

(二)对症治疗

1、镇静药、抗抑郁药(如丙咪嗪、阿米替林等)、止痛药、维生素类药等,根据病情选用。 

2、枸橼酸西地那非(万艾可)50mg,性交前1小时口服,以改善患者勃起功能,增加治疗信心。 

二、【中医】

1、肾阴虚证 治宜滋阴补肾,清热降火,方用(知母、黄柏、熟地、山药、山茱萸、丹皮、泽泻茯苓、麦冬、五味子、沙参)。若盗汗者,可加地骨皮、黄精;阳痿早泄明显者,加巴戟天、金樱子、菟丝子,以固肾气。此外,尚可滋阴补肾,以调节阴阳平衡。 

2、肾阳虚证 治宜温补肾阳,方用(熟地、山药、山茱萸、都仲、菟丝子、附子、肉桂、当归、鹿角胶)。若小便清长者,加金樱子、芡实以固肾缩尿;大便稀溏者,加白术、补骨脂、肉豆蔻、以温补脾肾,振奋脾阳;阳痿早泄,加巴榦天、金樱子以壮阳固肾。 

3、肾阴阳两虚证 治宜滋补肾阴,温补肾阳,方用(仙茅、淫羊藿、巴戟天、当归、知母、黄柏)。如便溏腹泻,加炒白术、补骨脂、茯苓以健脾涩肠止泻;腰痛明显,加杜仲、狗脊以状肾补腰,若悲喜无常明显者,可用石菖蒲、郁金已补肾养心,化痰开窍。 

4、脾肾阳虚证 治宜温补脾肾,健脾祛湿,方用(仙茅、淫羊藿、附子、肉桂、党参、白术、干姜炭、陈皮炭、灸甘草、五味子、何首乌)。也可用温阳补肾,健脾温中以祛湿,可随证加减运用。 

5、肝肾阴虚证 治宜滋补肝肾,育阴潜阳,方用(北沙参、麦冬、当归、生地、熟地、枸杞子、川檩子、山茱萸、山药、丹皮、泽泻、茯苓)。若失眠多梦者,加酸枣仁、柏子仁、五味子;易激动者加百合、浮小麦;腰膝酸软者,加牛膝、木瓜;肝血不足者,加何首乌、白芍、鸡血藤、白鲜皮以养血润燥祛风;亦可加生龙骨、生牡蛎、生龟板等以滋阴潜阳。 

6、心肾不交证 治宜交通心肾,(川黄连、肉桂、人参、延胡索、丹参、茯苓、五味子、远志、桔梗、当归、天冬、麦冬、柏子仁、酸枣仁、生地、辰砂).若遗精、早泄者,加金樱子、芡实、益智仁涩精止泄;盗汗、自汗者,加龟甲、牡蛎龙骨滋阴敛汗。

中老年男性雄激素部分缺乏综合症 - 特色治疗

西医治疗

睾酮补充治疗(STS)

1、使用方法

(1)制剂:目前进行(STS)的制剂包括口服片剂和胶囊、长效和短效针剂、可埋植的长效缓释胶囊、经皮吸收的贴片等,它们有各自的优点和缺点。 

1)十一酸睾酮口服剂(安特尔胶囊):口服后从肠道淋巴系统吸收,经胸导管进入体循环,避免了肝脏的“受过效应”和严重的肝毒性,可以有效的维持血清睾酮的生理水平。单剂口服后1~8小时达到血浆峰值水平,10小时后恢复到服药前水平。应根据睾酮的缺乏程度、体表面积、肥胖和临床反应确定应用剂量,推荐安特尔起始剂量是每日120mg~160mg,连服2-3周,然后服用维持剂量,每日40~120mg,一定要饭后服,不可咬嚼,必须将整个胶囊吞服,早晚各1次,最好早晨服用的胶囊个数多些。 

2)注射剂:常用制剂有十一酸睾酮注射液,庚酸睾酮注射液和环戊丙酸睾酮注射液,前两种国内市场有供应。单剂注射200~250mg,2~3周肌注1次。 

3)睾酮贴剂:①阴囊贴剂:面积40cm2,每天释放睾酮4mg,用法:局部剃毛,于早晨贴于阴囊皮肤上,每日1次。②非阴囊贴剂:面积37cm2,每天释放睾酮5mg。用法:睡前贴于躯干或四肢皮肤上,每日1次。 

4)长效睾酮皮下埋植剂:规格100mg(长6mm、直径4.5mm表面积117mm2),200mg(长12mm、直径4.5mm、表面积202mm2).用法:腹部小切口,皮下隧道5~10cm,充填器植入600~1200mg,可维持4~6月。 

在所有睾酮制剂中以十一酸睾酮胶囊(安特尔)为首选,口服给药方便,疗效肯定,价格适中。国产十一酸睾酮注射液较便宜,疗效肯定,但是单剂注射剂的峰浓度为超生理高浓度,2周后下降至正常值一下,不是很适合于中老年男子,而且注射给药途径,常引起注射部位的疼痛且使用不便。睾酮贴剂的优点是模拟生理性睾酮释放,使用方便,缺点是阴囊贴剂需隔日剃毛,有较高的皮肤反应性,价格较贵,而且目前国内市场尚无供应。皮下植入睾酮国内尚无供应,并需要手术植入,可发生局部感染或植入物脱出等并发症,而且价格昂贵。 

(2)疗程:由于多数需要进行雄激素补充治疗(TST)的原因往往是不可逆转的,因此从理论上讲雄激素补充治疗多需要终身进行,一般也需要数十年。但是在以前,治疗PADAM的目的主要是改善患者的生活质量,因此治疗效果是判定治疗疗程和周期的重要依据。睾酮补充治疗初期为试验性质,疗程一般为3个月,如果症状改善,可以相对地长期应用,并应该定期随访治疗效果和可能出现的药物副作用;如果治疗后的症状改善不明显或完全无效果,就不应该再进行继续治疗。对于生物有效性睾酮水平低下,而且同时存在骨质疏松的中老年男子应该接受睾酮补充治疗,这种治疗通常都是相对长期的。 

2.适应范围:中国中老年男子健康研究学组推荐的TST应用指南包括:对于总睾酮水平〈12nmol/L、或生物可利用睾酮(Bio-T)水平〈5nmol/L、或游离睾酮(FT)〈0.25nmol/L者,应该考虑按照PADAM的诊断给予TST治疗;对于总睾酮水平〈15nmol/L、或(Bio-T)水平〈7nmol/L者,建议进行12个月的TST试用期治疗。当然,TST应该在上述雄激素水平与雄激素缺乏症状或体征相一致的情况下使用。许多临床医生发现,TST治疗总睾酮〈325ng/dl、生物可利用睾酮〈70ng/dl和游离睾酮〈50ng/ml的患者,多数可以获得满意的效果;对于那些睾酮水平较高,但是对于出现的临床症状又没有其他的合理解释的患者,启动睾酮水平补充治疗也可能获得良好的效果。 

3.临床疗效:TST通常能有效缓解更年期综合征的症状。改变机体的组成、提高体能。纠正情绪障碍等,具体包括恢复性欲、性功能、改善情绪。改善大脑的敏感度、增加瘦体量和体力、减少脂肪组织及其分布、减少心血管疾病的危险性、改善胰岛素的抵抗性以及提高精神的健康感觉,因而改善生活质量,并可以提高工作效率和事业进取能力。同样重要的是,睾酮治疗可以预防或改善已经存在的骨质疏松(改善骨密度)、恢复肌肉张力,并可使生长激素恢复正常水平。值得注意的是,在进行TST的最初几周内,患者的临床症状改善情况可能并不十分明显。有人对30例患者(平均年龄为66岁左右,均经过PADAM评分,符合PADAM的诊断)给予十一酸睾酮1个月的治疗,总有效率为73.34%,无明显不良反应和不良事件的发生,尤其是前列腺无明显增大,在治疗后血清T值有所增加,但与治疗前相比,差异无显著性;同样治疗前后血清PSA和fPSA值差异无显著性。 

4.注意事项:怀疑为继发性性腺功能低下,在病因明确之前最好不要进行睾酮替代治疗。有下列情况者为TST的禁忌症:①BPH伴排尿障碍;②前列腺癌;③睡眠呼吸暂停综合症;④红细胞增多症。在开始TST之前,所有病人都必须进行直肠指诊和PSA水平测定,而且PSA测定应该在治疗开始后的3个月内复查。以后定期直肠指诊和监测睾酮、PSA、血脂、血红蛋白和血清钙浓度(一般每年1次)。如果PSA增加了2.0ng/ml,或两年PSA增加了0.75ng/ml,或一年内PSA增加了20%以上等,必须立即停用睾酮。

专家点评

(1)重视睾酮补充治疗适应症的选择。尽管测定血清雄激素水平是判定雄激素缺乏和进行雄激素补充治疗的重要依据,但这绝不是唯一的依据。由于个体差异很大,睾酮分泌的独特规律,雄激素受体的敏感性等问题,使睾酮水平的检测值并不能提供可靠的诊断依据,因而每个实验室应建立自己的标准,并结合临床症状评分系统进行综合判定,目前在我国的临床工作中仍然普遍开展血清总睾酮的测定,而与游离睾酮和生物可利用睾酮(Bio-T)相比,总睾酮水平在诊断PADAM中是最不稳定的指标。因此,许多具有明显PADAM症状的患者,所测定的总睾酮水平往往在照常范围内,给临床医生判定病情和选择雄激素补充治疗适应症的选择带来了一定的困难。临床上不能够单纯依靠激素水平分析结果来诊断PADAM,总睾酮水平低下也不是进行睾酮补充治疗的绝对依据,因为影响睾酮测定水平及其发挥生理功效的因素很多。所以,对于没有条件分析血清游离睾酮和Bio-T的单位,推荐以患者的PADAM症状评分为主要参考依据,适当结合激素水平的测定结果,进行综合分析。 

(2)在选择PADAM治疗制剂时是与青年男子中的原则明显不同的,主要包括如下几个方面:①中老年男子进行治疗时,对维持血清睾酮水平的相对稳定性要求较高,过于波动对PADAM患者的症状改善不利,因此一般不宜选择注射针剂。②青壮年男子多乐于选择长效睾酮制剂,例如睾酮皮下埋植、十一酸睾酮针剂注射等,使得给药次数减少而避免了频繁接受医疗操作或频繁服用药物;但由于中老年男子中进行TST有许多潜在的危害和顾虑,通常选择短效制剂,主要包括口服的十一酸睾酮(其他多数的口服睾酮制剂不适于治疗PADAM,因为可能存在肝脏的首过失活效应,肝脏毒性,血清睾酮水平存在较大的个体差异,并且有相对较高的血清DHT水平)、睾酮贴片和睾酮凝胶,使得药物剂量选择和停止使用变得简单,快速和方便。③与青年男子相比,老年男子代谢睾酮的能力有所降低,主要是由于肝脏清除睾酮的能力降低和SHBG增高,因此进行TST时的剂量要比青年人小,例如选择安特尔一般不宜超过80mg,每日2次。 

(3)TST的安全性问题越来越受到关注。在考虑睾酮补充疗法益处的同时也应权衡利弊,尽量用小剂量的睾酮补充。因睾酮对红细胞生成、脂代谢、糖代谢、肝供能和前列腺均有影响,长期应用睾酮补充治疗可能发生的最主要的不良反应有肝功能损害。脂质代谢紊乱、血红蛋白升高和前列腺增生等问题。中老年男性进行该治疗的风险主要与心血管和前列腺有关,口服雄激素其代谢产物对心血管代谢不利,可诱发胰岛素抵抗,增加内皮因子水平(与血管收缩有关)可导致心血管疾病发生的风险增加。因此心功能不全是本疗法的相对禁忌症。虽没有资料显示雄激素补充会导致前列腺癌,但雄激素能刺激临床前列腺癌生长,故凡临床诊断前列腺癌及PSA在正常上限者都应该停用雄激素。 

(4)睾酮补充治疗的效果主要决定于症状改善而非血清雄激素水平的增加。睾酮补充治疗可改变身体组成,提高体能,能增加肌蛋白合成,使肌量和肌力增加,体脂减少,腹围缩小,体能明显改善;可以提高性欲,使晨间自发勃起和性活动次数增加,性幻想和性满足感提高;可以纠正情绪障碍,能使不安、紧张、疲乏、忧伤和愤怒等负性情绪的表现下降,同时使友善、精力和自我感觉良好等正性情绪的表现上升;可以提高骨密度,减少发生骨折的危险;可以降低TG、CH、LDL-C、Lp(a)和ApoB,升高HDL-C和ApoA1,改善HDL-C/LDL-C的比例。此外,空腹血糖和胰岛素水平下降,降低了胰岛素抵抗。血清睾酮水平降低是冠状动脉硬化的一个危险因素,TST不仅不会增加冠状动脉硬化的危险性,反而会有益处,因为TST可使总胆固醇和LDL-C水平下降,这些心血管危险因子的改善对心血管疾病产生良性影响。 

目前,对于男性更年期综合症患者(包括PADAM、性腺功能低下及其他病因所引起的更年期综合症患者)是否有必要进行TST以及TST的方案还没有达成共识,因此西方的许多治疗经验还不能完全照搬。此外,激素治疗只是综合治疗方法中的一个,还有许多其他种类的药物、心理咨询与调整。体能锻炼以及中医重要等都可能具有独特的疗效、值得深入探讨。

中医治疗

二、中医 

(一) 针灸治疗 

根据临床证候表现的不同,辩证施穴。 

1. 肾阴虚者,选肾俞、京门、后溪、阴刹,关元,翳风穴。腰酸痛者加委中,腰阳关,志室。针法宜平补平泄。 

2. 肾阳虚者,选肾俞,关元、命门、太溪。阳痿(肾俞上2.5寸,督脉旁开1寸处),腰膝酸软加委中、腰阳关;肢冷加气海。针法以补为主,或加灸。 

3. 肝肾阴虚者,选肝俞、肾俞、太冲、太溪、神门穴。皮肤痒者可加曲池、血海、三阴交;烘热加涌泉、照海。针法平补平泄。 

4. 脾肾阳虚者,选脾俞、肾俞、命门、关元、太溪、足三里穴。肢冷可炙气海;少腹冷痛加炙足三里穴。针法以补为主。 

5. 心肾不交者,选膈俞、肾俞、心俞、内关、三阴交穴。潮热盗汗加后溪、阴刹;虚烦不眠加神门。针法为补泻交替。 

(二)中西医结合治疗 

十一酸睾酮与佳蓉片联合治疗 

1、 使用方法 口服十一酸睾酮,开始剂量为早上80mg,晚上40mg,每日总量80mg,共连服3各月作为替代疗法。同时联合佳蓉片,每次6片,每日两次。每日总量12片,连服3各月作为辅助治疗。治疗结束后进行PADAM症状自我评分、血清睾酮检测、经腹部B超及肛检前列腺、PSA及肝肾功能检测。 

2、 适应范围 年龄50岁以上的男性,主诉性欲减退或性功能减退,且同时符合下述标准:①美国圣路易斯大学医学中心PADAM症状评分表自我评分:体能症状+血管舒缩症状≥5,或精神心理症状≥4,或性方面症状≥8;②血清睾酮(T)检测﹤250ng/dl;③经腹B超及肛检前列腺无异常,血清前列腺特异抗原(PSA)无异常;④无严重肝肾功能损害;⑤6各月内未服用过其他相关性激素药物。 

3、 临床疗效 十一酸睾酮替代治疗和佳蓉片辅助治疗PADAM具有明显疗效,PADAM症状评分总分明显下降,血清睾酮(T)值明显升高,性欲和性功能都出现不同程度增强,其自身对比具有显著性差异。对前列腺体积的观察在用药前、后无显著性影响,亦未发现用药前、后PSA及肝肾功能发生变化。 

4、 注意事项 疗程必须是3个月,血清睾酮(T)检测采用电化学发光检测,正常值设定低限为280 ng/dl。 

5、 专家点评 本组PADAM患者以性欲减退和性功能减退为主诉,伴随一些列临床症候群。选用十一酸睾酮胶囊作为替代治疗,因该药为口服制剂,经淋巴系统吸收,不通过肝脏,因而避免第一关卡效应影响药物疗效及对肝脏功能的损害,吸收后能增加血浆中睾酮及其活性代谢产物的水平,改善PADAM患者因睾酮不足而出现的临床综合症状,达到治疗效果。十一酸睾酮作为PADAM的主要药物,临床上国际、国内已有相关报道及疗效评价,证实其对性欲、性功能及骨密度、肌力等方面的功能确有改善。选用佳蓉片作为PADAM的辅助治疗,是给予该药物主要由倒卵叶五加、肉苁蓉、熟地黄、肉桂等天然中药组方,具有增补肾气、阴阳调理、安神补脑、强体填精等多种作用,对于PADAM症候群中失眠,潮热,心悸,恐惧感,缺乏自信心。健忘,注意力不集中及烦躁易怒等精神心理症状有明显的改善。 

该病在治疗上应强调中西医结合治疗,达到优势互补和协同,改善患者症状,缓解身心压力,增强机体功能。本病临床症状繁多而复杂,常常影响正常的工作和生活。且随着生活节奏的加快,工作压力的增加等因素,该病的发病呈现出上升的趋势,在治疗方面西医采用雄激素替代治疗,但由于缺乏特异性的实验室检测指标,在初期血T变化不明显,即使应用TST治疗,血T正常,症状也未必完全消失,其机理有待进一步研究,在治疗过程中,始终坚持根据不同的治疗目的,进行监测可能出现的不良反应。中医药主要根据辨证施治,认为本病主要与心、肝、肾有密切关系。其治疗在于调节患者的整体,药物、针灸等综合疗效明显,而且中医治疗有双向调节作用,作用于多靶点副作用不明显。若患者症状较重,血T水平低下明显,采用中西医结合能够显著提高疗效。

中老年男性雄激素部分缺乏综合症 - 疗效标准

【疗效标准】

痊愈:血清睾酮水平叫治疗前提高,并恢复到正常水平;PADAM症状评分较治疗前提高,并恢复到正常评分以上。 

有效:血清睾酮水平较治疗前提高,但尚未恢复到正常水平;PADAM症状评分较治疗前提高,但尚未恢复到正常评分以上。 

无效:血清睾酮水平与治疗前相比没有变化,或者反而降低;PADAM症状评分与治疗前相比没有变化,或者反而降低。



中老年男性雄激素部分缺乏综合症

1、概念:中老年男性雄激素部分缺乏综合症(PADAM),是男性从中老年向老年期过渡阶段时,由于机制逐渐衰老,内分泌功能尤其是(性腺功能)减退,男性激素调节紊乱儿出现的一组临床症候群;也称男性更年期综合症、更年期忧郁症、男性老年前期诸证。奥地利泌尿学会在1994年欧洲男科学研讨会上提出“中老年男子雄激素部分缺乏症”,简称PADAM,它客观反映了中老年男子体内睾酮水平的变化,以及由此引起的多方面功能不足,较为贴切地反映了事物的本质,PAMAM的发生率目前还缺乏系统的研究。本病好发于35—65之间的男性,以精神神经症状、植物神经功能紊乱、心理障碍、性功能减退为主要表现。由于个体修养、文化素质,生活习惯、心理特征不同,所出现的症状各有不同,轻重程度不等。轻者只微感不适,重者症状明显而影响工作、学习、生活。患有各种慢性疾病的男性可加速男性更年期综合症的出现。

2、诊断:必须考虑到患者既往的急性、慢性和间歇性发作的疾病,尤其是发生在生殖系统(睾丸及影响睾丸结构和功能)的疾病,应了解患者的生活环境、生活方式和工作状态。临床症状 (1) 血管运动症状 潮热、阵汗和伴随而来的烦躁、心悸、失眠。(2) 神经心理症状:睡眠障碍(嗜睡或失眠)、烦躁不安、易怒、恐惧感、注意力不集中、近期记忆力减退、忧伤、抑郁、自我感觉不好、生活兴趣下降、自信心下降。(3) 体征下降症状:体力下降、耐力下降、肌肉萎缩、腹部脂肪增加(腹型肥胖)。(4) 性功能减退症状:性欲减退、性生活减少、勃起不坚、勃起功能障碍、性满足感下降、精液量减少、射精力弱、体毛脱落或生长速度减慢、睾丸萎缩。(雄激素分泌与利用减退出现性欲减退、阴茎血管海绵体组织结构受雄激素影响而发生变化出现勃起不坚、前列腺后尿道平滑肌α神经受体神经内分泌功能出现减退射精出现无力等等)。鉴别诊断:(1)躁狂症和忧郁症:这是男性更年期精神病变的两种病变,躁狂症往往是现有乏力、烦躁,性情急躁,严重的失眠,长时间的情绪高涨常伴有语言动作的增多和夸大和思维内容的表现。抑郁症多又感情淡漠,失眠,乏力,食欲减退,长时间的情绪低落等表现。此两种病症发病年龄较早。发病年龄多在青少年。(2)心脏神经官能症:是神经官能症的一种类型,以心悸、胸痛、疲乏、神经过敏为突出表现。较多见于女性及青年人、中年人,年龄20—40岁之间,可有心动过速,失眠,多梦等症状,心脏X线检查、心电图检查及实验室检查多正常。(3)高血压病:可发生在任何年龄,尤以40—50岁以上的人多见。缓进型高血压病早期多在体检时发现,以头痛、头昏、失眠、记忆力减退,注意力不集中,乏力,心悸等症状为突出表现,多次检查血压及间断地胸透、心电图检查可资鉴别。(4)糖尿病(消竭病):有些成年型糖尿病可发生在45岁以后,以肥胖人多见,可有乏力、性欲减退,要腿酸痛,外阴瘙痒等,相当多的人“三多一少”症状并不明显。可根据血糖、尿糖的检验结果判断。

3、实验室检查:A、PADAM症状量化评分  本病诊断的第一步是对患者进行症状诊断性筛查。为了评价的客观性,将症状量化是一种可取的办法。诊断钱让可能存在的PADAM症状的患者填写症状评分表,每一项症状分为4级:多数时间有(3分),半数时间有(2分),少数时间有(1分)没有(0分)如果体能症状和血管舒缩症状总分≥5,或精神心理症状总分≥4,或性功能减退症状总分≥8,患者可能存在更年期症状。3、 诊断价值 :此表包括体能症状、血管运动症状、精神心理症状和性功能减退症状,攻击17项,较为简便,可操作性强。便于对患者进行症状诊断性筛查。许多不同的症状评分表,较常使用的还有后美国密苏里州圣路易斯大学医学中心Morley教授推荐的ADAM量表,该表共有以下10个问题:①是否有性欲减低?②是否有体能下降?③是否有耐力减退?④是否有身高降低?⑤生活兴趣是否减少?⑥是否有忧伤和(或)易怒?⑦勃起能力是否降低?⑧体育活动是否减少?⑨是否饭后易打瞌睡?⑩工作表现是否退步了?如果对量表中的多数问题得到了肯定答案,受试者即被认为可能存在PADAM。该量表的敏感性为88%,特异性为60%。实际上,临床症状学和各种所谓的更年期问卷只是一种筛查手段,它们的异常结果只能简单提示可能存在性腺功能地下,事实上对于PADAM的诊断价值有限,而更多的用于诊断男性更年期的存在与否。Legros等对1250例45—75岁的男性进行研究,发现睾酮水平与Morley的ADAM问卷积分仅有微弱的关系,他们观察到了ADAM问卷在最后的那段PADAM时有较高的敏感性,而特异性较低(﹤35%),这明显是由于受到抑郁、一般健康状态不佳等不依赖于雄激素水平的众多因素所影响。因此,要想诊断PADAM而不是单纯诊断男性更年期综合征,需要有实验室雄激素缺乏的生化证据。B、睾酮测定1、方法简介 目前生殖激素测定方法有生物测定法、物理—化学测定法,时间分辨荧光分析法(DELFIA)、化学发光免疫分析法(CLIA),电化学发光免疫测定发(ECL)等。 由于男性的雄激素分泌具有明显的每日节律性波动,表现为晨高夜低的特点。一般应该选择在雄激素分泌高峰的早晨8—10点进行化验检查,结果比较准,测定样本主要选择血清,应在空腹状态下采取新鲜血标本进行检查,通常建议间隔1周,或2—4周,连续测定2次的清晨雄激素水平,主要是游离睾酮和白蛋白结合睾酮的水平。由于短时间内在稳定状态下测定血清睾酮水平可能具有较大的差异,使得有必要重复测定睾酮水平。测定两次血清睾酮的情况对于那些首次检查睾酮结果在邻近睾酮低线边界水平的患者更加具有重要意义。C、诊断价值:中老年男性性腺功能低下诊断的关键是确定年龄老化相关的结论,争议很大,缺乏统一的判断标准,实验室诊断男性更年期的睾酮水平应该低于青年(30—39岁)男子的正常水平,因此,在中老年男子对雄激素的敏感性和需求量方面目前缺乏结论性证据前,仍然采用青年人的生化标准来衡量中老年的雄激素功能低下。(1)根据国外的部分研究结果,Tenover等和Sih等推荐,从保守角度讲,如果游离睾酮水平低于50ng/dl或总睾酮水平低于260ng/dl(9.02nmol/L)同时具有临床症状和体征,可以诊断为PADAM。(2)有学者建议将血清总睾酮值低于275ng/dl(9.54nmol/L)确定为临界值,来初步判断男性更年期的诊断,并作为睾酮补充治疗的依据。(3)Vermeulen和Kaufman建议使用320ng/dl(11.10nmol/L)作为判断性腺功能低下的标准,这个临界值与青年人中的临界值之间没有显著差别。他们提出这个临界值第依据是选择150例完全健康的男性,年龄20—40岁,测定早晨8—12点睾酮水平的平均值,然后再减去2.5SD,其结果是320ng/dl(11.10nmol/L)为临界值,并将其确定为正常值的低线。大约不到1%的健康青年男子的睾酮水平低于这个值。德国的Morales等也将320ng/dl作为判断性腺功能低下标准。这个标准的提出是根据男性出现雄激素缺乏症状时的急速水平确定的,采用促性腺激素释放激素(GnRH)类似物注射7天后,一直青年男子内源性醒睾酮至少达到300ng/dl,可以维持体内的脂肪组织量,并在药物剂量维持在使血清睾酮水平为235ng/dl时,可以减少瘦体块(LBM)并增加脂肪组织。脂肪组织的减少、HDL胆固醇的降低以及LBM增加到超过基线水平尽在使睾酮剂量达到570±75ng/dl者出现。这提示至少在青年男子中睾酮水平低于300ng/dl可能引起雄激素缺乏的症状。Snyder等研究结果认为,只有对睾酮基础水平在300ng/dl以下的患者进行TST(睾酮补充治疗),才能显著地改善骨矿物质密度。但由于雄激素分析结果结果发现的性腺功能地下发生率在60岁一下的男性中仅占7%,而在60岁以上的男性中增加到20%,而这个数据可能远远低于PADAM的实际发生情况。(4)有学者建议使用晨间睾酮值低于343ng/dl(11.90mol/L)为临界值。(5)有学者提出总睾酮水平低于正常水平的30%确定为异常临界值。(6)某些特殊人群的临界值标准。对于某些特殊类型或者合并其他疾病的患者,例如糖尿病患者的PADAM的诊断,有学者提出以血清总睾酮428ng/dl为标准。(7)争议中的观点和依据。尽管激素值的水平是比较容易确定的,但是由于个体差异很大,存在着复杂的激素和靶器官的相互作用,不同个体既不同雄激素作用的组织器官对雄激素作用的阈值有较大的差异,使得对测定的激素绝对值往往难以给出合理的解释。一项关于20—89岁男性的健康状况和血清雄激素水平的相关性的研究证明,健康和疾病对血清睾酮水平也具有较大的影响。此外,SHBG及白蛋白水平均可受到许多生理和病理因素影响,19岁以上的男性的SHBG正常水平是13—71nmol/L。SHBG水平可以因医疗问题的改变,例如使用胰岛素和类固醇类激素;肾病综合症以及肝脏功能异常等可以影响血清白蛋白水平,因此SHBG及白蛋白水平作为雄激素的重要载体也可以影响人体内的雄激素作用。使判定睾酮正常水平范围更加困难的是雄激素的分泌具有脉冲特点和昼夜节律性,我们还不清楚男性体内的睾酮峰值与睾酮总量哪一个更加具有生理重要性。因此,任何个人或学术团体给出的睾酮低临界值都应该进行年龄和疾病状态的调整,否则将会导致PADAM的错误诊断。充分考虑到上述的众多因素,睾酮浓度的绝对值不能作为诊断PADAM的可靠依据,不能简单地运用睾酮水平来判定一个人是否是睾酮缺乏,而应该主要根据临床症状的问卷评分,并且通过睾酮补充治疗获得显著的全部或部分症状的改善,或减轻症状,才能建立PADAM的诊断,而不应该局限于对睾酮值的绝对低下的患者进行治疗。因为影响睾酮水平和睾酮生物学功能的因素太多了,例如有人建议自身对比睾酮水平的变化作为判定标准,因为睾酮水平降低的幅度和速度可能会对患者造成更加明显的影响,而不仅仅是睾酮的绝对值。D评价老年男性性腺激素缺乏的激素测定应该满足如下要求:① 测定血清总睾酮(TT)和SHBG的方法可靠;② 测定SHBG应该选择血清样本,而不是血浆,③ 测定激素应该采用新鲜血标本;④ 血标本中不存在外源性类固醇激素与SHBG竞争结合;⑤ 血清标本的采集应该在上午8—10点,空腹状态。

   为了保证生殖激素分析结果的准确性,有一些结果应该重复分析(一般要间隔1周后)进行重复测定,例如雄激素(睾酮)水平,这可能是由于体内的雄激素具有脉冲式分泌的特点,如果我们对患者连续进行2—3次的雄激素水平分析,可以大大提高诊断的准确率,尤其是对于初次检测睾酮水平低下或居于临界水平的患者,复查睾酮水平更有意义,并最好同时检测血清LH、FSH和泌乳素(PRL)水平来帮助确定诊断,毕竟血清睾酮水平低下也能是垂体疾病的潜在表现。因此在2000年4月,由国际内分泌学会组织的男性更年期会议推荐,在进行性腺功能低下的分析中应该包括早晨的血清睾酮、LH和PRL。如果血清睾酮水平低于正常,而LH和PRL水平正常,可以考虑男性PADAM的诊断;如果男子LH正常、或低下、或者PRL增高,而睾酮水平低于150ng/dl,建议进行垂体的核磁共振检查,以除外下丘脑或垂体的疾病(垂体腺瘤等),并因此导致严重的后果,使得难以确认的垂体疾病患者得不到及时的治疗。对于没以后条件进行内分泌激素水平测定的单位,定量分析精液内的果糖水平也可以帮助我们粗略判定患者体内的雄激素水平,因为精液内的果糖含量与睾酮水平呈正相关。E国内拟诊PADAM的睾酮测定界限值为:a、 总睾酮(TT)≤10nmol/L(285.7ng/dl)b、 游离睾酮(FT)≤2.1 nmol/L(60ng/dl)c、 生物可利用睾酮(Bio-T)≤3.5nmol/L(100ng/dl)

4治疗方法和药物A小剂量生长激素补充治疗生长激素(rhGH) 每次0.04U/kg,每周3次行皮下注射,连续用药6个月。(1)制剂:目前进行(STS)的制剂包括口服片剂和胶囊、长效和短效针剂、可埋植的长效缓释胶囊、经皮吸收的贴片等,它们有各自的优点和缺点。1)十一酸睾酮口服剂(安特尔胶囊):口服后从肠道淋巴系统吸收,经胸导管进入体循环,避免了肝脏的“受过效应”和严重的肝毒性,可以有效的维持血清睾酮的生理水平。单剂口服后1~8小时达到血浆峰值水平,10小时后恢复到服药前水平。应根据睾酮的缺乏程度、体表面积、肥胖和临床反应确定应用剂量,推荐安特尔起始剂量是每日120mg~160mg,连服2-3周,然后服用维持剂量,每日40~120mg,一定要饭中服,不可咬嚼,必须将整个胶囊吞服,早晚各1次,最好早晨服用的胶囊个数多些。2)注射剂:常用制剂有十一酸睾酮注射液,庚酸睾酮注射液和环戊丙酸睾酮注射液,前两种国内市场有供应。单剂注射200~250mg,2~3周肌注1次。3)睾酮贴剂:①阴囊贴剂:面积40cm2,每天释放睾酮4mg,用法:局部剃毛,于早晨贴于阴囊皮肤上,每日1次。②非阴囊贴剂:面积37cm2,每天释放睾酮5mg。用法:睡前贴于躯干或四肢皮肤上,每日1次。4)长效睾酮皮下埋植剂:规格100mg(长6mm、直径4.5mm表面积117mm2),200mg(长12mm、直径4.5mm、表面积202mm2).用法:腹部小切口,皮下隧道5~10cm,充填器植入600~1200mg,可维持4~6月。在所有睾酮制剂中以十一酸睾酮胶囊(安特尔)为首选,口服给药方便,疗效肯定,价格适中。国产十一酸睾酮注射液较便宜,疗效肯定,但是单剂注射剂的峰浓度为超生理高浓度,2周后下降至正常值一下,不是很适合于中老年男子,而且注射给药途径,常引起注射部位的疼痛且使用不便。睾酮贴剂的优点是模拟生理性睾酮释放,使用方便,缺点是阴囊贴剂需隔日剃毛,有较高的皮肤反应性,价格较贵,而且目前国内市场尚无供应。皮下植入睾酮国内尚无供应,并需要手术植入,可发生局部感染或植入物脱出等并发症,而且价格昂贵。(2)疗程:由于多数需要进行雄激素补充治疗(TST)的原因往往是不可逆转的,因此从理论上讲雄激素补充治疗多需要终身进行,一般也需要数十年。但是在以前,治疗PADAM的目的主要是改善患者的生活质量,因此治疗效果是判定治疗疗程和周期的重要依据。睾酮补充治疗初期为试验性质,疗程一般为3个月,如果症状改善,可以相对地长期应用,并应该定期随访治疗效果和可能出现的药物副作用;如果治疗后的症状改善不明显或完全无效果,就不应该再进行继续治疗。对于生物有效性睾酮水平低下,而且同时存在骨质疏松的中老年男子应该接受睾酮补充治疗,这种治疗通常都是相对长期的。B适应范围:中国中老年男子健康研究学组推荐的TST应用指南包括:对于总睾酮水平〈12nmol/L、或生物可利用睾酮(Bio-T)水平〈5nmol/L、或游离睾酮(FT)〈0.25nmol/L者,应该考虑按照PADAM的诊断给予TST治疗;对于总睾酮水平〈15nmol/L、或(Bio-T)水平〈7nmol/L者,建议进行12个月的TST试用期治疗。当然,TST应该在上述雄激素水平与雄激素缺乏症状或体征相一致的情况下使用。许多临床医生发现,TST治疗总睾酮〈325ng/dl、生物可利用睾酮〈70ng/dl和游离睾酮〈50ng/ml的患者,多数可以获得满意的效果;对于那些睾酮水平较高,但是对于出现的临床症状又没有其他的合理解释的患者,启动睾酮水平补充治疗也可能获得良好的效果。C临床疗效:TST通常能有效缓解更年期综合征的症状。改变机体的组成、提高体能。纠正情绪障碍等,具体包括恢复性欲、性功能、改善情绪。改善大脑的敏感度、增加瘦体量和体力、减少脂肪组织及其分布、减少心血管疾病的危险性、改善胰岛素的抵抗性以及提高精神的健康感觉,因而改善生活质量,并可以提高工作效率和事业进取能力。同样重要的是,睾酮治疗可以预防或改善已经存在的骨质疏松(改善骨密度)、恢复肌肉张力,并可使生长激素恢复正常水平。值得注意的是,在进行TST的最初几周内,患者的临床症状改善情况可能并不十分明显。有人对30例患者(平均年龄为66岁左右,均经过PADAM评分,符合PADAM的诊断)给予十一酸睾酮1个月的治疗,总有效率为73.34%,无明显不良反应和不良事件的发生,尤其是前列腺无明显增大,在治疗后血清T值有所增加,但与治疗前相比,差异无显著性;同样治疗前后血清PSA和fPSA值差异无显著性。D注意事项:怀疑为继发性性腺功能低下,在病因明确之前最好不要进行睾酮替代治疗。有下列情况者为TST的禁忌症:①BPH伴排尿障碍;②前列腺癌;③睡眠呼吸暂停综合症;④红细胞增多症。在开始TST之前,所有病人都必须进行直肠指诊和PSA水平测定,而且PSA测定应该在治疗开始后的3个月内复查。以后定期直肠指诊和监测睾酮、PSA、血脂、血红蛋白和血清钙浓度(一般每年1次)。如果PSA增加了2.0ng/ml,或两年PSA增加0.75ng/ml,或一年内PSA增加了20%以上等,必须立即停用睾酮。专家点评(1)重视睾酮补充治疗适应症的选择。尽管测定血清雄激素水平是判定雄激素缺乏和进行雄激素补充治疗的重要依据,但这绝不是唯一的依据。由于个体差异很大,睾酮分泌的独特规律,雄激素受体的敏感性等问题,使睾酮水平的检测值并不能提供可靠的诊断依据,因而每个实验室应建立自己的标准,并结合临床症状评分系统进行综合判定,目前在我国的临床工作中仍然普遍开展血清总睾酮的测定,而与游离睾酮和生物可利用睾酮(Bio-T)相比,总睾酮水平在诊断PADAM中是最不稳定的指标。因此,许多具有明显PADAM症状的患者,所测定的总睾酮水平往往在照常范围内,给临床医生判定病情和选择雄激素补充治疗适应症的选择带来了一定的困难。临床上不能够单纯依靠激素水平分析结果来诊断PADAM,总睾酮水平低下也不是进行睾酮补充治疗的绝对依据,因为影响睾酮测定水平及其发挥生理功效的因素很多。所以,对于没有条件分析血清游离睾酮和Bio-T的单位,推荐以患者的PADAM症状评分为主要参考依据,适当结合激素水平的测定结果,进行综合分析。(2)在选择PADAM治疗制剂时是与青年男子中的原则明显不同的,主要包括如下几个方面:① 中老年男子进行治疗时,对维持血清睾酮水平的相对稳定性要求较高,过于波动对PADAM患者的症状改善不利,因此一般不宜选择注射针剂。② 青壮年男子多乐于选择长效睾酮制剂,例如睾酮皮下埋植、十一酸睾酮针剂注射等,使得给药次数减少而避免了频繁接受医疗操作或频繁服用药物;但由于中老年男子中进行TST有许多潜在的危害和顾虑,通常选择短效制剂,主要包括口服的十一酸睾酮(其他多数的口服睾酮制剂不适于治疗PADAM,因为可能存在肝脏的首过失活效应,肝脏毒性,血清睾酮水平存在较大的个体差异,并且有相对较高的血清DHT水平)、睾酮贴片和睾酮凝胶,使得药物剂量选择和停止使用变得简单,快速和方便。③ 与青年男子相比,老年男子代谢睾酮的能力有所降低,主要是由于肝脏清除睾酮的能力降低和SHBG增高,因此进行TST时的剂量要比青年人小,例如选择安特尔一般不宜超过80mg,每日2次。(3)TST的安全性问题越来越受到关注。在考虑睾酮补充疗法益处的同时也应权衡利弊,尽量用小剂量的睾酮补充。因睾酮对红细胞生成、脂代谢、糖代谢、肝功能和前列腺均有影响,长期应用睾酮补充治疗可能发生的最主要的不良反应有肝功能损害,脂质代谢紊乱、血红蛋白升高和前列腺增生等问题。中老年男性进行该治疗的风险主要与心血管和前列腺有关,口服雄激素其代谢产物对心血管代谢不利,可诱发胰岛素抵抗,增加内皮因子水平(与血管收缩有关)可导致心血管疾病发病的风险增加。因此心功能不全是本疗法的相对禁忌症。虽没有资料显示雄激素补充会导致前列腺癌,但雄激素能刺激临床前列腺癌生长,故凡临床诊断前列腺癌及PSA在正常上限者都应该停用雄激素。(4)睾酮补充治疗的效果主要决定于症状改善而非血清雄激素水平的增加。睾酮补充治疗可改变身体组成,提高体能,能增加肌蛋白合成,使肌量和肌力增加,体脂减少,腹围缩小,体能明显改善;可以提高性欲,使晨间自发勃起和性活动次数增加,性幻想和性满足感提高;可以纠正情绪障碍,能使不安、紧张、疲乏、忧伤和愤怒等负性情绪的表现下降,同时使友善、精力和自我感觉良好等正性情绪的表现上升;可以提高骨密度,减少发生骨折的危险;可以降低TG、CH、LDL-C、Lp(a)和ApoB,升高HDL-C和ApoA1,改善HDL-C/LDL-C的比例。此外,空腹血糖和胰岛素水平下降,降低了胰岛素抵抗。血清睾酮水平降低是冠状动脉硬化的一个危险因素,TST不仅不会增加冠状动脉硬化的危险性,反而会有益处,因为TST可使总胆固醇和LDL-C水平下降,这些心血管危险因子的改善对心血管疾病产生良性影响。目前,对于男性更年期综合症患者(包括PADAM、性腺功能低下及其他病因所引起的更年期综合症患者)是否有必要进行TST以及TST的方案还没有达成共识,因此西方的许多治疗经验还不能完全照搬。此外,激素治疗只是综合治疗方法中的一个,还有许多其他种类的药物、心理咨询与调整。体能锻炼以及中医重要等都可能具有独特的疗效、值得深入探讨。E对症治疗1、镇静药、抗抑郁药(如丙咪嗪、阿米替林等)、止痛药、维生素类药等,根据病情选用。2、枸橼酸西地那非(万艾可)50mg,性交前1小时口服,以改善患者勃起功能,增加治疗信心。3、降血脂降胆固醇治疗糖尿病治疗高尿酸血症。

4、疗效标准痊愈:血清睾酮水平叫治疗前提高,并恢复到正常水平;PADAM症状评分较治疗前提高,并恢复到正常评分以上。有效:血清睾酮水平较治疗前提高,但尚未恢复到正常水平;PADAM症状评分较治疗前提高,但尚未恢复到正常评分以上。无效:血清睾酮水平与治疗前相比没有变化,或者反而降低;PADAM症状评分与治疗前相比没有变化,或者反而降低。

 

中老年男子部分雄性激素缺乏综合症

 
中老年男子部分雄性激素缺乏综合症(partial androgen deficieney of the aging male,PADAM)是指男子在一定的年龄内(一般认为在50-60岁),由于机体的逐步衰老,内分泌功能尤其是性腺功能逐步紊乱或减退出现一组特定的症候群。从生物学角度和临床学角度讲,以往称之为男性更年期综合症是不恰当的,1994年奥地利泌尿学会在欧洲男科研讨会上首次提出中老年男子部分雄性激素缺乏综合症。它较客观反应了中老年男子体内睾酮水平的变化及各种反常心理状态的出现,本病男女均可发生,但男性睾丸功能的衰老过程比女性卵巢的衰老过程慢一些,体内睾酮数量的减少也不像女性雌激素减少那么急骤,加上男性的自主神经系统能较好的调节与代偿,因此男性更年期的症状较轻,有的人症状很少,甚至很少觉察,许多男子能够适应这个比较缓慢的改变过程,这是男性更年期少为人知的原因。近年来随着老年医学的发展,男性更年期综合症才逐渐被人们认识和重视。
中医学没有此病名,根据其临床表现可归属于虚劳、心悸、不寐、郁证等病范畴。
【病因与发病机理】
(一)中医学观点
本病以自主神经功能紊乱、精神心理障碍和性功能减退等为主要临床表现,常伴有肾阳虚或肾阴虚或肝郁肾虚等。其主要病因病机如下。
1.天葵将揭,真阴亏损,加之劳欲过度竭精伤阴,阴不制阳以致阴虚内热,出现了更年期症候。又肝肾为母子之脏,肾永不足则肝木不容,出现肝肾阴亏,阴虚阳亢的病理过程。
2.人体元阴元阳俱藏于肾,元阴为体,元阳为用。更年之时,阳气不足,或勤于房事,暗耗心血,以致命门火衰;或火不生土,脾肾阳虚,俱可导致更年期综合症;正如《瑞竹堂经验方》中铁翁先生交感丹条云:“脾肾阳虚,常言百事心灰。盖缘心血少而火不能下降,肾气惫而水不能上升,至心中隔绝,容卫不和。所若者,上则心多惊怖;中则痞塞,饮食减少;下则虚冷滑泄,肾则阴痿不起,脏气滑泄。愚医徒知峻补下田,非惟不能生水滋心,而健伪失真,立见衰悴,夭折之由,当自此始”。
(二)西医学观点
现代医学认为,本病的发生除了与老年男性的性腺功能下降、体内雄激素水平降低有关之外,尚有其他的原因参与。现存的大量证据表明,疾病、不良生活方式和恶劣生活环境也是组成PADAM不可忽视的重要原因。
1.雄激素水平下降与雄激素受体异常 年龄的老化,使老年男性的睾丸自身功能随之减退,雄激素和精子的产量都有明显下降,但是有一些中老年雄激素水平正常,却也出现了PADAMD的临床症状,可能与雄激素受体异常有关。
2.过度肥胖 中老年男子容易发生肥胖,肥胖可以造成活动受阻、乏力、睡眠质量下降、头晕、高血脂、冠心病等。肥胖可使男性体内雌激素水平升高,雌激素/雄激素比例增加,从而抵抗雄激素的作用。肥胖患者还常常伴发睡眠呼吸暂停综合症,造成睾丸组织缺氧,睾酮分泌水平下降。这些异常都可能参与与形成或加重PADAM的各种症状。
【临床表现】
(一)症状
1.神经和血管舒缩症状 潮湿、多汗、心悸和神经质等。
2.情绪和认知功能障碍 焦虑、自我感觉不佳、近记忆力减退或抑郁自卑、缺乏自信心和无原因的恐惧等。
3.生理体能下降 失眠或瞌睡,食欲不振,便秘,皮肤萎缩,腰背疼痛等。
(二)体征
全身肌肉开始减少,皮下脂肪较以前丰富而显得体胖,尤以腹部明显。头发开始发白,稀松,牙齿脱落,老态始现。有些可见乳房增大。双侧睾丸触诊可变软甚至变小。部分患者可有神经性高血压,以收缩压升高为主,血压波动较大。
【诊断】
1.发病多在45-60岁。
2.可有精神心理障碍、自主神经功能紊乱、性功能障碍等方面的症状。
3.雄激素水平低下,尤其是生物有效性睾酮低。
4.雄激素试验治疗症状可以缓解或消失。

中老年男子部分性雄激素缺乏综合征是怎么引起的

(一)发病原因

睾丸中的间质细胞(leydig cells)分泌睾酮(testosterone),受脑下垂体分泌LH的刺激调控影响。在体内起生物作用的是游离睾酮和白蛋白结合睾酮。

健康男性从50~59岁开始出现血清总睾酮和游离睾酮水平下降。一般游离睾酮每年下降1.2%,白蛋白结合睾酮每年降低1.0%。原因:①随年龄的增长,Leydig细胞总数减少,睾酮最大分泌率降低。②下丘脑垂体轴改变。LH脉冲式释放减少,活性减弱,睾丸间质细胞不起反应。③某些慢性病促使血清睾酮水平下降。

男性更年期与女性不同。首先不是所有男性都有更年期,其次无确切的开始时间,再则表现差异性极大。男性更年期的症状和体征包括前列腺增生、性功能减退、疲乏、情绪变化、乳腺发育和轻度女性化。此外,游离睾酮对骨矿物质密度的维持起重要作用。因此,老年男性由于缺乏雄性激素可对骨密度、肌肉脂肪组织和造血功能等造成不良影响。

(二)发病机制

循环中的(睾酮)T约54%与白蛋白结合(Alb-T),但是结合较松散;约44%与性激素结合球蛋白(SHBG)结合,这种结合比较牢固;其余2%游离(FT)。Alb-T在组织毛细血管床中容易离解,释放出T被组织利用,因而A1b-T和FT统称为生物可利用T(Bio-T)。T的释放有昼夜节律性,早晨释放较多。午夜较少,但其昼夜节律性远不如皮质醇明显。

年龄老化对T分泌的影响尽管有相互矛盾的报道,但是,对88篇发表文献的meta分析表明,年龄与T相关范围为-0.68~ 0.68,为中等度相关,T水平有较大变异,一些老年男子的血清T水平可达青年男子正常值范围的高限。但是,通过频繁采血分析血清总T的分泌节律,可发现老年男子的昼夜节律丧失,无早晨分泌高峰出现。Bio-T测定证明,健康男子的血清Bio-T水平是随年龄的增长而逐渐下降的。血清SHB**平随年龄而增高,原因可能与肥胖和雌激素水平增高有关。马萨诸塞州老年男子研究(MASS)的结论是平均每年SHBG增加1.2%,FT下降1.2%,A1b-T下降1.0%,总T下降0.4%。引起T分泌减少的原因可能是赖迪细胞的最大分泌能力下降或细胞数目减少,老年男子睾丸的血流量减少。

如果年龄老化造成原发性睾丸功能减退,血清LH水平必然会升高。反过来,如果LH水平升高,血清T水平会降低。此时即使血清T水平仍在正常范围,亦提示存在赖迪细胞功能缺陷,T水平没有显著降低是垂体促性腺细胞增加LH分泌代偿的结果。大多数研究报道老年男子的血清LH是随年龄而增高的。有人发现老年男子的LH和FSH分子酸性更强,可能与分子所含的唾液酸不同有关,提示老年人LH的理化和生物学特性不同于青年人。老年男子的LH和FSH对外源性GnRH兴奋的反应减低。LH脉冲分析发现,约40%的老年男子无脉冲出现,给予外源GnRH脉冲治疗,可诱发LH脉冲分泌。血清FSH水平亦是随年龄老化而增高的,虽然增高的程度有较大的个体差异。以上事实说明年龄老化伴有下丘脑-垂体功能改变,但是机制不明。


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