CK注：成人迟发性性腺功能减退症（Late-onset hypogonadism）是老年男性的一种临床情况，伴有循环睾酮低浓度和与激素分泌受损相关的特殊症状。与先天性形式性腺功能减退不同，此类疾病的睾酮治疗仍是一个有争议的问题，因为替代的适应症不明确，疗效不确定，存在潜在风险。
CK's Endocrine Notes NRDP2021 2021疾病导论系列 成人晚发型性腺功能减退 （LOH） 陈康 编译
男性性腺疾病概述
HPG轴任何水平的先天性或获得性障碍，都可能导致生殖功能损害和性腺功能减退的临床综合征。男性性腺功能减退症是一种与睾丸功能活性降低、雄激素(调节男性特征的类固醇激素)、抑制素B、AMH和/或精子生成受损有关的疾病。性腺功能减退症可由： BOX 1：男性性腺功能减退的分类 历史上，男性性腺功能减退的分类是基于导致睾丸功能衰竭紊乱的解剖位置(即原发性或继发性性腺功能减退)。最近，有人提出根据睾丸衰竭出现的年龄对性腺功能减退进行分类，并由此表征： 如果在胎儿早期睾酮缺乏，男性表型可能会发生严重改变； 当睾酮缺乏在青春期出现时，通常会出现类无睾样表型。 当睾酮缺乏在成年期出现时，表型相对模糊，而大多数性功能障碍被认为具有某些特异性。
2017年，Grossmann和Matsumoto提出了男性性腺功能减退症的新分类，将功能性性腺功能减退症与器质性性腺功能减退症进行区分（J. Clin.Endocrinol. Metab. 102, 1067–1075 (2017)）。器质性性腺功能减退症的特征是任何已证实的影响下丘脑-垂体-性腺轴病理，因此应采用常规药物(促性腺激素或睾酮)进行治疗。功能性性腺功能减退是基于下丘脑-垂体-性腺轴没有任何公认的器质性改变，应首先通过解决或改善相关的共病进行治疗。 BOX 2：性腺功能减退的类型和原因 原发性性腺功能减退 原发性性腺功能减退症(也称为高促性腺激素性性腺功能减退症)是由睾丸内的固有缺陷引起。这种情况的生化特征是睾酮水平低或缺乏，而促性腺激素水平高。精子发生通常严重受损，对激素治疗无反应。先天性原因 后天/获得性原因 继发性性腺功能减退 继发性性腺功能减退症(也称为中枢性性腺功能减退症或低促性腺激素性性腺功能减退症)是由下丘脑和/或垂体的功能障碍引起。这种情况的生化特征是低或不适当正常的促性腺激素水平，以及低总睾酮水平。精子发生受损，但通常对激素治疗有反应。先天性原因 后天/获得性原因 由于肿瘤、手术、外伤(如引起垂体柄损伤的)、感染(如肺结核)或浸润性疾病(如朗格汉斯细胞组织细胞增多症)而导致的垂体功能障碍a 下丘脑功能障碍(如由于肿瘤或颅内颅咽管瘤)a 高泌乳素血症a 慢性疾病(如2型糖尿病、血色病、肝脂肪变性、肝硬化或冠状动脉疾病)b 药物使用(糖皮质激素、类阿片、雄激素、孕激素、雌激素或GnRH类似物)b 肥胖b 营养不良、消瘦或神经性厌食症b 过度锻炼b 老年(伴有相关并发症)a，b
性腺功能减退的症状和体征取决于发病年龄、雄激素缺乏的严重程度和雄激素缺乏的根本原因。 在健康者童年，睾酮低，精子不产生；由此，青春期前性腺功能低的主要标志是抑制素B和AMH较低所反映的睾丸支持细胞（Sertoli细胞）功能的地下。 在儿童或青春期出现HPG轴损害情况可能导致青春期延迟(定义为晚于95-98%的儿童开始性成熟的年龄仍无性成熟启动)。 在成年期，性腺功能减退可能表现为睾酮缺乏，这是一种临床综合征，由睾丸睾酮生成减少或血清睾酮活性降低引起，并伴有临床症状和体征。生精功能障碍通常被认为是性腺功能减退的标志。当与衰老、肥胖或健康状况不佳相关时，成人起病性腺功能减退通常被称为迟发性性腺功能减退(late-onset hypogonadism，LOH)。根据不同原因，LOH可能是持续性的，也可能是可逆的(BOX 1)。
本文重点描述男性迟发性性腺功能减退。
成人发病的性腺功能减退流行病学
在健康、年轻的正常性腺激素男性(定义为< 30岁，睾酮生成正常)中，血清睾酮水平范围为10.4-36.4nmol/l(300-1,050 ng/dl)，40岁后略有下降。 巴尔地摩纵向衰老研究(Baltimore Longitudinal Study of Aging, BLSA)采用血清总睾酮水平< 11 nmol/l (317 ng/dl)来定义生化性腺功能减退，报告称，50岁、60岁、70岁和80岁的男性中，分别有12%、20%、30%和50%出现生化（低睾酮）性腺功能减退。 然而，关于症状性性腺功能减退患病率的估计差异很大。欧洲男性老龄化研究(The European Male Ageing Study，EMAS)根据生化(总睾酮水平< 11nmol/l (317 ng/dl)和游离睾酮水平< 0.22 nmol/l 或6.3 ng/dl)以及特定症状(存在勃起功能障碍、晨间勃起丧失和性欲降低)2的组合，对超过3000名40-79岁的男性进行了评估。结果显示，40-79岁男性总体患病率为2.1%，40-49岁男性患病率为0.1%，50-59岁男性患病率为0.6%，60-69岁男性患病率为3.2%，70-79岁男性患病率为5.1%。值得注意的是，63%的男性在老年时(70-79岁)仍保持生理总睾酮水平(> 11 nmol/l)，这表明性腺功能减退不是衰老的统一标志。仅使用生化标准，在EMAS队列中发现11.8%的中枢性性腺功能减退症，其中2%伴原发性性腺功能减退症，9.5%为“代偿性性腺功能减退症”(定义为高LH，总睾酮正常)，这种情况与性腺功能减退症症状无关，但可能是原发性性腺功能减退症的潜在先兆。 因此，在年龄>40岁男性中，LOH是一种相对常见的疾病，在普通人群中的患病率为2-15%，并且经常与年龄相关的共病相关，如肥胖、代谢综合征和2型糖尿病(T2DM)。
机制和病理生理
理解性腺功能减退的病理生理学的前提，是要首先了解HPG轴在整个发育、青春期和衰老过程中的作用及其在男性性发育中的重要作用，此部分内容概述于图1。 图1:与男性性别决定和成熟相关的 解剖学变化和血清激素水平 
在胎儿期，睾酮在胎儿早期（胎龄<3月）即开始独立于胎儿垂体促性腺激素分泌，并驱动胎儿生殖器的分化。在妊娠中期和晚期，依赖于胎儿黄体生成素(LH)的雄激素分泌刺激生殖器生长和睾丸下降。在出生后，儿童期睾丸体积增加，主要是由于睾丸支持细胞的增殖。HPG轴在出生后0-6个月 (通常称为“小青春期”)激活后，血清促性腺激素和睾酮水平下降，但支持细胞标记物抗苗勒管激素AMH和抑制素B的水平保持在明显可检测的水平。在青春期，由于生精发育，睾丸体积显著增加，源于促性腺激素和（睾丸内）睾酮作用。支持细胞标志物显示相反的特征:AMH被T（睾酮）抑制，而抑制素B被FSH和生殖细胞上调。INSL3,，胰岛素样生长因子3；O，睾丸体积通过与Prader’睾丸计进行比较来测量；US，超声测量睾丸体积。对于青春期后的成年，以及老年人而言，雄激素除在精子发生和男性性功能方面所显示的基本作用外，在整个生命周期中对身体组成、骨骼、肌肉、葡萄糖和脂质代谢、红细胞生成以及心血管和认知功能的调节中具有多种合成代谢作用。此外，几项研究结果表明，睾酮具有神经保护作用，衰老过程中睾酮水平下降与认知和大脑病变有关。衰老的特征是睾酮水平缓慢下降，但个体差异很大；这些与年龄相关的血清睾酮减少主要为健康男性，并且与睾丸间质细胞丧失及其对LH产生睾酮能力降低有关。 除了睾酮缺乏，性腺功能减退还伴随着其他睾丸激素的缺乏，包括胰岛素样生长因子3、AMH和二氢睾酮。由于睾酮是合成雌二醇的底物，当睾酮水平下降时，雌二醇量也会下降。因此，与男性性腺功能减退相关的一些症状可能源于雌激素效应受到抑制。其中，性腺功能减退和/或衰老症状，如骨质流失、骨质疏松、脂肪沉积增加和性功能受损等情况，甚至可能是雌激素缺乏而非雄激素缺乏的直接后果。 迟发性性腺功能减退机制
原理上，睾丸功能在青春期后一直持续到老年。男性睾酮分泌没有女性更年期时的急剧下降。然而，流行病学研究表明，在社区居住30岁以上直至中老年男性中，循环总睾酮浓度每年下降0.5-1.5%，游离睾酮浓度每年下降2-3%。总睾酮和游离睾酮在衰老过程中下降的差异，可由性激素结合球蛋白(sex hormone- binding globulin，SHBG)循环浓度随年龄增长而增加所解释，这可可降低游离睾酮的比例。在健康男性中，与年龄相关的睾酮下降伴随着LH增加，这表明它主要是由原发性睾丸衰竭引起的，而LH分泌的增加弥补了这一点(图2)。睾酮的年龄相关性下降明显反映了普遍的年龄相关性细胞变性、功能性睾丸间质细胞数量减少和睾丸动脉粥样硬化75。然而，在大多数男性中，睾酮的产生仍然在年轻个体的参考范围内，并且，如果没有性腺功能减退症状，这种下降在临床上显然并不明显。图2:年龄、体重指数和生殖激素之间的关系 
图表显示了总睾酮的和计算的游离睾酮、LH和性激素结合球蛋白的平均水平(SHBG)。a|与所有年龄段的非肥胖男性相比，超重和肥胖男性的总睾酮水平降低。b| 与所有年龄段的非肥胖男性相比，超重和肥胖男性体内的游离睾酮(与总睾酮类似)减少。c | LH随年龄增长而增加，但与体重指数无关。d| SHBG随着年龄增长而增长。对于总睾酮和SHBG，没有发现体重指数和年龄之间的相互作用，而游离睾酮显示体重指数和年龄之间的相互作用。这些数据来自欧洲男性老龄化研究(EuropeanMale Ageing Study，EMAS)中招募的3220名40-79岁男性队列。阴影区域和垂直线代表95%的置信区间。随着年龄的增长，许多男性体重增加并慢性病几率增加；这两种情况都与睾酮水平下降有关(图2)。在EMAS（欧洲男性老龄化研究），73%睾酮水平降低男性存在超重或肥胖，体重指数>30kg/m2的男性血清睾酮水平比正常体重的男性低5mmol/L(144ng/dl)。此外，为期4.5年的EMAS纵向研究以及一项荟萃分析表明，体重增加抑制睾酮水平，减重可提高睾酮水平。在这些情况下，睾酮产生的抑制是继发性类型(即不伴有LH分泌增加，而是由下丘脑-垂体水平的活动减少引起)。同样明显的是，肥胖(和慢性疾病)抑制睾酮的产生，而非增加。在现实生活中，老年男性睾酮被抑制是衰老、肥胖和共病的综合效应。更值得注意的是，肥胖主要抑制总睾酮，对游离睾酮影响较小，这是因为伴随的SHBG下降。因此，症状性性腺功能减退，除了总睾酮的生化降低外，在健康的肥胖男性中并不常见。伴有促性腺激素分泌抑制的肥胖男性继发性性腺功能减退的确切原因仍不完全清楚。在这种情况下，肥胖相关的HPG功能抑制有几种可能的机制。脂肪细胞产生的脂肪因子、细胞因子和趋化因子对GnRH和促性腺激素分泌的多效抑制作用； 与肥胖相关的中枢胰岛素抵抗，这可能抵消胰岛素对促性腺激素分泌的刺激作用。 候选肽之一是脂肪细胞产生的瘦素。观察到睾酮治疗对男性瘦素水平的影响降低，提示这种联系。HPG轴的正常功能需要足够的瘦素浓度，在高瘦素水平的肥胖病例中会出现这种激素的抵抗，这可能解释其在与肥胖相关的继发性性腺功能减退症中微弱的参与机制。瘦素抵抗的机制包括其进入中枢神经系统的血脑屏障受限、瘦素受体信号传导缺陷和下丘脑内质网应激缺陷。 除中枢神经系统内源性大麻素、中枢胰岛素抵抗和脂联素之外，其他脂肪因子如促炎性脂肪组织细胞因子(例如，肿瘤坏死因子、白介素-2和白介素-6)也可能抑制促性腺激素分泌。
以往长期以来认为脂肪组织雌激素分泌增加是由于GnRH分泌的反馈抑制增加的假说，在新的发现中可能不成立。事实上，血清雌激素浓度在肥胖男性中较低，仅在病态肥胖男性中较高(定义为体重指数> 40kg/m2)。最近证明，高胰岛素血症和血脂水平升高直接抑制垂体水平的促性腺激素分泌，为肥胖相关的继发性性腺功能减退提供了额外的候选机制。最后，与肥胖相关的低SHBG值可能会降低下丘脑-垂体反馈抑制相对于循环总睾酮的设定值。因为肥胖男性主要抑制总睾酮，其次抑制游离睾酮，所以在循环总睾酮水平较低时，可实现促性腺激素的负反馈抑制。
成人晚发性腺功能减退的诊断和筛查
根据大多数国际协会的建议，LOH诊断的主要依据包括负荷性腺功能减退症的体征和症状，且两次或两次以上清晨血清睾酮水平低（需可靠方法测量）。然而，成年男性中通常与LOH相关的一系列症状可能具多样性和非特异性，并且通常类似数种全身性状况，包括肥胖、代谢综合征甚至正常的衰老过程。此外，不同指南定义低睾酮水平的切点不同(表1)。对于参与LOH的诊治并致力于LOH的转化研究的医生而言，2010年首次发表并于2018年由美国内分泌学会更新的临床实践指南是当前最广泛接受的性腺功能减退症诊断和治疗流程，见本公众号内中文译文： 然而，遵守这些指南的实际临床情况仍然很糟。因此，由于缺乏一个普遍接受的方案(表1)，在实际临床实践中经常可看到LOH管理不足和不当的情况。 表2迟发性性腺功能减退症（LOH）的生化切点 
1. Mulhall,J. et al. Evaluation and management of testosterone deficiency: AUA Guideline. AUAnet.org(2018).2. J.Sex. Med. 14,1504–1523(2017).3. Can.Med. Assoc. J. 187, 1369–1377(2015). 4. EuropeanAssociation of Urology. EAU Guidelines on malehypogonadism. (2018). 5. J.Clin. Endocrinol. Metab. 103, 1715–1744(2018)6. J.Sex. Med. 13, 1787–1804 (2016). 7. Aging Male 18, 5–15 (2015). 体征和症状 成年男性睾酮水平低的症状很难诊断。考虑到受HPG轴影响的有多种途径，以及症状的潜在缓慢进展，LOH体征可能包括广泛临床表现，包括性欲丧失、勃起功能障碍、抑郁、嗜睡、贫血以及肌肉和骨量丢失。目前，基于问卷的LOH症状评分系统不够可靠，因为其特异性差，并且一般要求对其阳性结果需进行确认性血清睾酮测试，并且从未单独用于诊断性腺功能减退。 血清睾酮测定 建议在空腹状态下检测睾酮(在上午7:00-11:00之间进行) (图3)。质谱分析是睾酮测定的金标准，但高质量的免疫测定结果对临床诊断完全可接受。 图3:下丘脑-垂体-性腺轴 
睾酮合成和男性生育能力都是下丘脑-垂体-性腺轴精细协调的结果，从而确保睾丸功能正常。促性腺激素释放激素(GnRH)刺激垂体释放黄体生成素(LH)。这触发睾丸内的睾丸间质细胞（Leydig细胞）产生足够水平的睾酮，进而对下丘脑和垂体产生负反馈控制。同样，GnRH刺激垂体释放卵泡刺激素FSH。这触发并维持睾丸外分泌部分的精子发生。青春期后男性睾丸占总循环睾酮的95%以上；睾酮沿着浓度梯度分泌到循环系统中，在蛋白质结合部分(98%)和游离激素部分(1-2%)之间达到平衡。循环睾酮和其他性激素，要么与低亲和力、高可用性蛋白质(主要是白蛋白)结合，要么与高亲和力糖蛋白性激素结合球蛋白(SHBG)结合。这些结合蛋白在调节性激素的运输、分布、代谢和生物活性方面起着重要作用。改变SHBG水平的条件(例如，衰老、肥胖、胰岛素抵抗和肝病)会影响游离睾酮水平。游离激素部分被认为是睾酮的生物活性形式。睾酮的分泌在一天内动态变化，通常在清晨最高。因此，测定睾酮水平的样本需要在清晨采集。对于提示LOH的睾酮绝对值缺乏共识(表1)。生化LOH的一个实践定义是总睾酮的切点浓度在9.0-9.5nmol/l (260-275ng/dl)范围内。一项随机对照试验(RCT)支持使用该值来定义性腺功能减退，该试验表明，睾酮治疗可改善清晨总睾酮< 9.1nmol/l (262 ng/dl)男性的数个性功能领域的症状；相反，另一项总睾酮阈值为10.4 nmol/l (300 ng/dl)的试验则没有发现性功能改善。 美内分泌学会最新指南（2018）表明，健康非肥胖青年男性中符合美国疾病预防和控制中心标准（US Centers forDisease Control and Prevention）的总睾酮下限阈值为9.2nmol/l (264 ng/dl)，在游离睾酮方面，而由于缺乏统一的公认标准，该指南提出任何阈值，但此指标应具有重要临床价值。该指南也指出，应通过平衡透析法检测游离睾酮，在建立统一的参考范围之前，可使用实验室相应方法提供的下限 (表1)。根据EMAS（前有述），除了总睾酮和游离睾酮水平低于规定的阈值浓度(即分别< 11 nmol/l和< 220 pmol/l)之外，如出现三种性症状(具体而言为勃起功能障碍、晨间勃起减少和性思维减弱)，则可达到最特异的LOH诊断。 如果观察到总睾酮水平较低，应进行第二次总睾酮检测以确认诊断。在对老年、肥胖或患有糖尿病的男性进行总睾酮测试时，临床医生应谨慎，因为这些情况本身会导致SHBG水平异常，因此可能高估或低估血清生物活性睾酮水平(图1)。此类特定患者中，建议检测游离睾酮或生物可利用睾酮，但生物可利用睾酮并非所有指南都一致推荐。在使用游离睾酮的情况下，配体置换免疫测定法受到了批评，目前不推荐使用，因为该方法受SHBG影响，不准确。检测游离睾酮最精确的方法是平衡透析，但是使用总睾酮、SHBG和白蛋白水平以及一种相应算法(例如Vermeulen等提供的公式，2018美内分泌学会指南中提到)计算游离睾酮为临床实践提供了足够精确的估计，但尚未对其使用达成共识。最新发现表明，检测游离睾酮(直接检测或公式计算)可以提高症状的诊断准确性，尤其是在肥胖男性中。 在确认低血清睾酮水平和伴随的性腺功能减退的体征和症状后，医务人员应使用血清LH和FSH以及睾酮来区分原发性和继发性性腺功能减退。 附加分析 如果怀疑有LOH，临床医生需要全面排除获得性原因(BOX 2)。通常，肥胖可能是LOH的主要原因。可以使用其他实验室指标和成像技术来确定诊断。对于怀疑患有原发性性腺功能减退症的患者，常规精液分析和睾丸超声检查有助于确认诊断，以及定位睾丸功能障碍的病变或特定区域。相反，在怀疑继发性性腺功能减退症的情况下，实验室检测，如血清催乳素水平、铁饱和度和垂体功能检测，可以帮助确定下丘脑和/或垂体功能障碍的原因。垂体MRI成像或CT可用于排除垂体腺瘤或下丘脑-垂体区域的其他病变。确定病因很重要，因为会很大程度影响管理策略。事实上，例如，如果高泌乳素血症可能为性腺功能减退的原因时，需要对性腺功能减退的情况进行使用多巴胺激动剂治疗的特定处理。 筛查 成年男性性腺功能减退的筛查仍然是一个有很大争议的领域。美国内分泌学会的指南建议不要在普通人群中进行任何形式的筛查，但糖尿病和骨折患者除外。而美国内分泌学会（ES）指南以及欧洲泌尿学协会(EAU)、国际性医学学会(ISSM)和英国性医学学会(BSSM)的指导方针建议筛查性功能障碍的成年男性，包括性欲和性活动减少、勃起功能障碍以及夜间勃起减少和消失的男性(证据等级(LoE) 1，A级)。
晚发型性腺功能减退（LOH）管理和观点
睾酮治疗LOH是有争议的，这与睾酮治疗先天性性腺功能减退症相反，因为替代治疗的适应症不明确，老年人存在潜在风险，这一问题在没有明确结论的情况下争论广泛而激烈【J.Sex. Med. 13, 1787–1804 (2016)；Asian J. Androl. 16,192 (2014)】。主要由于超重、不活跃（活动少）和患有慢性疾病，老年男性可能会产生低睾酮【N. Engl.J. Med. 363, 123–135 (2010)/ J. Sex. Med. 13, 1787–1804 (2016).】。对这些患者的第一个建议是解决可改变的风险因素(如果存在的话)，并通过锻炼、减轻体重和良好的共病治疗平衡来改善生活方式【J.Clin. Endocrinol. Metab. 100, 3172–3182 (2015)；Horm.Metab. Res. 50, 73–79 (2018)；Andrologia 50, e13039 (2018)】。这些改变可能导致血清睾酮水平的改善(但可能不会完全正常化)，并减少相关症状和健康风险【J.Clin. Endocrinol. Metab. 100, 3172–3182 (2015)/此文献报告了EMAS研究的发现，EMAS研究是一项前瞻性的一般人群队列观察调查，概述了肥胖相关的代谢和生活方式因素使老年男性易患继发性性腺功能减退症，而继发性性腺功能减退症通常是可逆的】。此外，在现实生活中，改变生活方式可能很困难；因此，睾酮水平降低的药物逆转作为一种替代方法得到推广。事实上，低睾酮是一般健康受损的一个生物标志物，与睾酮治疗时联合治疗共病是很重要的【J.Sex. Med. 13, 1787–1804 (2016)；J. Clin. Endocrinol.Metab. 103, 701–709 (2017)；Eur. J. Endocrinol. 178,121–128 (2018)；Clin. Endocrinol. 87, 336–343 (2017)】。总体而言，有必要强调的是，男性的临床和生化特征提示存在LOH的情况下，睾酮治疗相关的争论仍在继续。在这种情况下，睾酮治疗的原则是基于低睾酮水平是性腺功能减退相关症状的原因(即风险因素)而非其后果的假设。尽管因果关系肯定是双向的，但越来越多的证据表明，低睾酮主要是不健康的后果(即风险标志)，而非其原因【Eur. J. Endocrinol. 168, 445–455(2013)；Eur. J. Endocrinol. 168, 829–843 (2013)/这项研究报告了一项系统综述和荟萃分析的结果，概述了体重增加抑制循环睾酮水平，体重减轻增加循环睾酮水平】。因此，旨在治疗与低睾酮相关的症状并改善LOH患者生活质量的睾酮疗法仍有争议，尚无明确且一致可接受的结论【European Association ofUrology. EAU Guidelines on male hypogonadism.】。事实上，尽管经常观察到症状的改善，但替代适应症不明晰、最佳血清睾酮水平不确定，以及老年人的潜在风险(尤其是心血管风险)，导致相互矛盾的建议，后有述。目前最令人担忧的知识不足是缺乏关于潜在长期影响的信息，无论是阳性的还是阴性的。为此，后续会讨论随访和治疗禁忌症方面的建议。 如前所述，睾酮水平低的男性的常见症状是性功能障碍；另已经描述了与低睾酮相关的不太具体的情况，包括原因不明的贫血、骨质疏松症、活力丧失、虚弱、失眠、认知功能障碍和抑郁症，但这些症状也可能发生在血清睾酮水平正常的老年男性中，并且很少因这些症状而诊断LOH【European Association of Urology. EAU Guidelines on male hypogonadism.】。 性症状改善？ 最近，随机对照试验提高了对睾酮治疗适应症的认识【J.Sex. Med. 13, 1787–1804 (2016)；J. Sex. Med. 14, 1504–1523(2017)；N. Engl. J. Med. 374, 611–624 (2016)；J. Urol. 195, 699–705 (2016). 】:性症状可能会改善，包括勃起功能障碍和性欲丧失。对于T2DM伴勃起功能障碍的患者，只有睾酮水平明显降低(< 8 mmol/l或＜2.31 ng/ml)的男性才会出现这种情况【BJUInt. 118, 804–813 (2016)】。从病理生理学的角度来看，有人认为这是因为在T2DM种勃起功能障碍主要是由于血管和神经性疾病，因此，在那些没有确定的血管疾病的男性中不太可能是这种情况。BLAST (The Birmingham, Lichfield, Atherstone, Sutton Coldfield, and Tamworth ) RCT研究中【J. Sex. Med. 11, 840–856 (2014)】，给予T2DM伴性腺功能减退的男性注射十一酸睾酮或安慰剂30周；研究表明，与安慰剂治疗的男性相比，在第6周和第18周，睾酮治疗促进患者糖化血红蛋白(HbA1c)的显著降低，但在第30周则没有。在非抑郁男性中，用十一酸睾酮治疗的男性在体重指数、体重、腰围、勃起功能评分和老年男性症状评分方面有显著改善。在2型糖尿病和/或代谢综合征伴性腺功能减退男性中进行的睾酮替代试验(The Testosterone Replacement in Hypogonadal Men with Type 2 Diabetes and/orMetabolic Syndrome /TIMES2)评估了症状性性腺功能减退男性中使用睾酮凝胶或安慰剂治疗12个月 【Diabetes Care 34,828–837 (2011)】。在6个月时，睾酮治疗的患者与安慰剂治疗的患者相比，胰岛素抵抗减少(通过胰岛素抵抗的稳态模型评估/HOMA-胰岛素抵抗评估)，脂蛋白A (Lpa)减少，高密度脂蛋白(HDL)减少，勃起功能评分改善，但没有观察到HbA1c水平的改善。在代谢综合征的参与者中，与安慰剂相比【DiabetesCare 34, 828–837 (2011)】，睾酮治疗降低了Lpa和低密度脂蛋白(LDL)。因此，尽管在一些研究中，对LOH男性进行睾酮治疗后，血糖控制有所改善，但这些数据总体上并不一致。目前的证据不足以支持睾酮治疗来改善老年男性的代谢状况，尤其是T2DM或代谢综合征患者。最近的内分泌学会指南支持这一结论【J. Clin.Endocrinol. Metab. 103, 1715–1744 (2018)】。男性性腺功能减退的标志之一是骨质疏松症。睾酮治疗性腺功能减退的男性，已被证明可使腰椎、脊柱、脊椎和股骨颈区域的面积和体积骨密度增加【J. Clin.Endocrinol. Metab. 91, 2011–2016 (2006)；J. Am.Geriatr. Soc. 58, 1707–1714 (2010)；JAMA Intern. Med.177, 471 (2017)】。一般而言，治疗效果的大小与基础血清睾酮成反比【J. Clin.Endocrinol. Metab. 84, 1966–1972 (1999)】。但是，关于最重要的临床终点(即骨折预防)的治疗反应的信息完全缺失。专家意见认为特定的抗再吸收治疗和骨合成代谢剂能有效防止性腺功能减退男性的骨丢失【ExpertOpin. Pharmacother. 19, 253–264 (2018)；Andrology 6,272–285 (2018)】。睾酮治疗作为骨质疏松症的单一治疗只推荐给性腺功能减退男性且有抗再吸治疗禁忌症的情况。尽管如此，睾酮对因其他原因而开始接受睾酮治疗的男性的骨骼健康可能有一定的积极作用。老年男性性腺功能减退的另一个常见症状是原因不明的贫血。有令人信服的数据表明，这种症状对睾酮治疗有良好的反应【J.Gerontol. A 69, 725–735 (2014)；JAMA Intern. Med. 177,480 (2017)】，甚至在某种程度上，红细胞增多症可以是该治疗的常见副作用，必须小心控制。然而，在TTrials (Testosterone Trials /睾酮试验)中，血红蛋白平均增加10g/L并未发现与身体机能的临床显著改善相关【JAMAIntern. Med. 177, 480 (2017)】。大量研究还表明血清睾酮水平与抑郁症状之间存在联系【AgingMale 15, 14–21 (2011).】然而，低睾酮和抑郁症之间的关系似乎是复杂的，并与许多因素有关，如雄激素受体遗传多态性【Am.J. Geriatr. Psychiatry 19, 274–283 (2011).；Psychoneuroendocrinology38, 2083–2090 (2013)】。一项对762名性腺功能减退男性的登记研究发现，92.4%的男性表现出一定程度的抑郁症状，17.3%的男性有中度至重度抑郁症状【AgingMale 15, 14–21 (2011).】。经过12个月的睾酮治疗，中-重度症状患者的百分比从17.3%降至2.1%。在活力试验（the Vitality Trial）中，睾酮治疗组和安慰剂组在36项简短健康调查(SF-36/36-ItemShort-Form Health Survey)活力评分(平均差异2.41分；P = 0.03)和患者健康问卷9 (PHQ-9)抑郁评分(平均差异0.72分；P = 0.004)方面达到显著性差异【N. Engl. J. Med. 374, 611–624 (2016).】。最近，一项旨在评估睾酮治疗与男性抑郁症状相关性的荟萃分析结果显示，睾酮治疗的中度抗抑郁相关性可转化为临床相关症状的减少【AMAPsychiatry 76, 31 (2019)】。这种效应只在性腺功能减退男性伴有那些有更轻微抑郁症状的人身上得到证实。然而，根据作者确认，大部分研究都有较高或不明确的偏倚风险，且方法严谨的随机对照试验数量很少，且主要针对的是睾酮治疗对抑郁但健康男性的影响，这限制了结果解释。考虑到所有可获得的信息，睾酮治疗男性LOH可能对情绪有轻微的改善作用，但是没有令人信服的证据表明睾酮治疗可以用于治疗老年男性抑郁症。与安慰剂相比，在睾酮治疗下，其他精神健康症状(如认知功能障碍)没有显著改善。最近，作为七项TTrials之一的身体功能试验(the Physical Function Trial)表明，睾酮治疗持续改善了65岁以上男性的自我报告步行能力，并轻-中度改善了6分钟步行测试距离，但不影响跌倒【Trials.Lancet Diabetes Endocrinol. 6, 879–890 (2018)】。睾酮对活动能力测量的影响与基线步态速度和自我报告的活动度限制以及睾酮和血红蛋白浓度的变化有关【Trials.Lancet Diabetes Endocrinol. 6, 879–890 (2018)】。尽管还没有足够的数据来确定睾酮治疗期间睾酮的最佳血清水平，但当前目标是将血清睾酮恢复到生理水平【J.Sex. Med. 13, 1787–1804 (2016).；J. Clin. Endocrinol.Metab. 103, 1715–1744 (2018)；J. Sex. Med. 14, 1504–1523 (2017)；EuropeanAssociation of Urology. EAU Guidelines on male hypogonadism.】，大多数科学协会建议，目标是在使用任何经批准的制剂进行治疗期间，使睾酮浓度达到中等正常范围，通常在让患者参与决策后，将患者的意愿作为制剂选择的标准，并且讨论了治疗的潜在益处和风险【J.Sex. Med. 13, 1787–1804 (2016).；J. Clin. Endocrinol.Metab. 103, 1715–1744 (2018)；J. Sex. Med. 14, 1504–1523 (2017)；EuropeanAssociation of Urology. EAU Guidelines on male hypogonadism.】。睾酮的几种制剂可用于睾酮治疗，包括口服制剂、透皮凝胶和肌肉注射。无法对不同的制剂进行真正的比较研究【J.Sex. Med. 13, 1787–1804 (2016)；EAU Guidelines on malehypogonadism.】 。睾酮治疗与许多可能的不良事件有关，包括红细胞增多和前列腺特异性抗原升高。尽管观察性研究没有表明接受睾酮治疗的男性有较高的血栓形成或前列腺癌风险，但仍应监测【J. Clin. Endocrinol.Metab. 103, 1715–1744 (2018)】。总体而言，与睾酮治疗相关的严重不良事件相对较少。总体而言，它们在老年患者中更为重要，并且通常依赖于递送方式。一些不良事件与超生理水平有关，可以通过调整剂量或改用不同的制剂来降低。就治疗随访而言，强烈建议在治疗开始前进行血液学、心血管、乳腺和前列腺评估。确认需进行睾酮治疗后，建议在治疗起始后的3个月、6个月和12个月对睾酮治疗的反应进行评估，此后为每年评估。该评估包括：在睾酮治疗期间监测红细胞压积(红细胞压积水平应保持< 54%)、血红蛋白、睾酮值和前列腺特异性抗原。在整个随访期间，应仔细监测有心血管疾病的男性。继续治疗的决定不仅应基于避免不良事件，还应基于性腺功能减退症状的改善。事实上，由于LOH临床特征的非特异性，它们对睾酮治疗的改善是证实最初诊断的有用信息，并且如果没有发生不良事件，这也是继续治疗的理由。根据美国内分泌学会指南的建议，症状监测应在治疗开始后3个月进行，然后每年进行一次。睾酮治疗的禁忌症是局部晚期和转移性前列腺癌。此外，乳腺癌虽然罕见，但被认为是该治疗的禁忌症。同样，生育需求男性不应使用外源性睾酮，因为可抑制促性腺激素分泌和睾丸内睾酮分泌，从而抑制精子生成。一些证据表明性腺功能减退的男性患CVD的风险增加【Maturitas75, 282–288 (2013)】。在这种背景下，最近的一项荟萃分析，包括1988-2017年间发表的37项观察性研究，共纳入43，041名男性，平均随访时间为333周，显示低内源性睾酮水平可预测总体和心血管死亡率及心血管疾病发病率【J.Sex. Med. 15, 1260–1271 (2018)】。随着血清睾酮水平正常化到生理范围，这种风险在理论上可以降低，但是低睾酮和心血管疾病风险之间的因果关系仍然不清楚。事实上，许多观察研究表明，将血清睾酮水平正常化至生理范围可以改善代谢风险因素(如肥胖、糖尿病和代谢综合征)【Gerontology 63, 144–156 (2016)；J. Endocrinol. Invest. 39, 967–981 (2016)】。相反，来自随机对照试验的数据仍然相互矛盾【Eur.J. Endocrinol. 174, R99–R116 (2016)】。此外，主要从观察性研究中获得的证据表明，与睾酮治疗相关的心血管疾病风险可能增加【ExpertOpin. Drug Saf. 17, 277–292 (2018)】。治疗开始时，心血管疾病的风险似乎更高【Pharmacotherapy35, 72–78 (2015)】。美国FDA警告，睾酮替代疗法对治疗老年男性低睾酮水平的获益和安全性还没有明确确立，这是对睾酮治疗的地位的矛盾和困惑的标志【US Food &Drug Administration】。这一立场已得到加拿大卫生部【Governmentof Canada Drug and Health Product Register. Summary safety review —testosterone replacement products — Health Canada. Health Canada】和澳大利亚内分泌学会【Med.J. Aust. 205, 173–178 (2016)】的认可。相比之下，欧洲药品管理局(EMA)在审查了现有数据后，没有发现足够的证据来认可睾酮替代疗法相关的心血管风险【EuropeanMedicines Agency. Testosterone- containing medicines. Europa.eu】。根据这一观点，最近的一项荟萃分析(包括15项药物流行病学试验和93项评价睾酮替代治疗心血管安全性的随机对照试验)得出结论，当睾酮治疗应用正确时，它与心血管疾病风险的增加无关【J.Sex. Med. 15, 820–838 (2018)】。相反，同一项研究证明，当睾酮治疗的剂量高于常规推荐剂量时，心血管风险增加。争论仍在继续，在有症状的低血清睾酮的老年男性中，与睾酮治疗相关的心血管疾病和静脉血栓栓塞的潜在风险可能不会得到解决，直到专门为此目的设计的足够有效的随机对照试验的结果出来；由几家主要制药公司赞助的这项研究(TRAVERSE)最近在美国启动(NCT03518034)。英国最近的一项孟德尔随机研究进一步混淆了这一问题，该研究报告称，在男性中，遗传预测的内源性睾酮水平与血栓栓塞、心力衰竭和心肌梗死呈正相关【BMJ364, l476 (2019).】。睾酮治疗期间出现红细胞增多症相对较为常见，发生率在2- 7%之间，老年男性似乎风险更高【J.Clin. Endocrinol. Metab. 93, 914–919 (2008)】。因此，红细胞压积升高被认为是睾酮治疗的禁忌症，遵守指南建议经常随访血红蛋白或红细胞压积是很重要的。最后，睾酮治疗已被证明会加重阻塞性睡眠呼吸暂停的症状【Clin.Endocrinol. 77, 599–607 (2012)】，严重的未经治疗的睡眠呼吸暂停被列入老年男性睾酮治疗的禁忌症【J.Clin. Endocrinol. Metab. 103, 1715–1744 (2018)】。观点 在“功能性”性腺功能减退(BOX 1)中，PDE5Is是改善勃起功能障碍的一线药物疗法。 如果之前的策略失败，可以考虑睾酮治疗。T2DM患者也强烈建议改变生活方式，此病与性腺功能减退的患病率相似，其特征是症状多样，包括性功能障碍【Eur.Heart J. 34, 3035–3087 (2013).】。在T2DM，当出现明确的葡萄糖异常时——伴随着生活方式的改变——强烈建议采用药物治疗，但在极少数情况下会发现“器质性”改变(1%)。来自随机对照试验的证据表明，睾酮治疗“功能性”性腺功能减退能够改善性功能障碍【Clin.Endocrinol. 63, 381–394 (2005)】和身体组成【J.Endocrinol. Invest. 39, 967–981 (2016)】。此外，随机对照试验的荟萃分析不支持睾酮治疗与心血管风险增加之间的联系【Expert Opin.Drug Saf. 13, 1327–1351 (2014)；J. Gerontol. A 60,1451–1457 (2005)；Mayo Clin. Proc. 82, 29–39 (2007)；J. Clin. Endocrinol. Metab. 95, 2560–2575 (2010)；BMC Med. 11, 108 (2013)；BMC Med. 12, 211 (2014)；Clin. Endocrinol. 85, 436–443 (2016)；ValueHealth 19, A43 (2016)】。解读现有随机对照试验数据的一个主要限制是，所有目前发表的对照研究都是在不超过3年的相对较短时间内进行的。因此，关于睾酮药物在更长时间内的优缺点的信息还没有得到。特别是，当前需要更大和更强的研究，持续时间更长，目标更明确，以更好地阐明治疗硬终点。在这个框架下，多中心国际注册研究是受欢迎的(NCT03518034)。
全文约14000字
陈康 2022-07
内分泌代谢病疾病 @CK医学
内分泌代谢病知识架构 @CK医学 内分泌代谢病分级诊疗 @CK医学 CK注：本公众号为什么重视指南或共识的推广？ 慢性疾病和常见病会有大量的临床研究证据，临床决策应尽量利用有价值、高强度的证据。一个好的指南或者共识，会按照一定的标准汇聚证据，会有多个该领域内的专家共同讨论，这样会极大的避免个人经验中的偏见，得到相对客观的、更有利于患者的诊治方案。指南都有局限性，并非能指导所有临床实践，也不能代替具体临床场景下的临床实践，因此结合指南或共识的个人诊治经验可能更有效。对于少见病和罕见病，共识的地位更加突出。这些疾病患者在诊治时会有自发的簇集效应，尤其在目前信息传递和搜索都非常便捷的情况下更是如此。具有特定罕见病诊治经验的专家并不多，并且需要耗费巨大的经历大量搜索文献以指导诊治，因此罕见病相关共识对于临床可遇而不可求的某些场景更为弥足珍贵。PS：想入专业群的内分泌专科医生可以加微信CK-ENDO；仅限内分泌专科医生；加微信请标明身份：XX医院-科室-姓名-职称，否则拒绝加群，入群后也请将群内昵称改为：XX医院-科室-姓名。专业群仅限内分泌专科医生交流学习，暂不对其他科室人员或患者开放。其实能忍受上面如此枯燥的专科内容并且看到这个“PS”的，基本只剩下内分泌的专科医生了 ，但是，如果你是非内分泌专科医生，竟然也对这些内容如此感兴趣以至于看到了这两段PS的内容，甚至还想加群，那就按照PS中的步骤来吧，欢迎你 何为CK医学/CK医学Pro？“CK”即Chen Kang的首字母组合；两个公众号是内分泌专业公众号，是CK个人公众号，所涉及的科普也多数是专业版内容；进一步的信息，可百度搜索“Chen kang 内分泌”
|
