一文了解3类降糖新药的心血管结局研究！

作者：洪天配

单位：北京大学第三医院内分泌科主任

来源：医学界内分泌频道

糖尿病患者的主要死因是大血管并发症。因此，降糖药物的心血管结局成为其是否能够被广泛应用的重要决定因素。来自北京大学第三医院的洪天配教授为我们讲解了近些年来新型降糖药物的心血管结局研究。

降糖药物的心血管结局备受重视

过去的几十年中，降糖治疗一直是糖尿病治疗的核心。然而，降糖治疗能带来更好临床预后的观点在近10年内屡屡受到挑战，2008年前后公布的几项大型研究相继发现，强化降糖并不能降低2型糖尿病患者心血管事件和死亡的发生风险。

究其原因可能存在几大因素：

1. 强化降糖可能增加患者低血糖的风险，从而增加死亡风险；

   2. 某些降糖药物可能增加水钠潴留的风险，加重心脏负担；

   3. 某些降糖药物可能导致患者体重增加，增加心血管系统负担；

   4. 糖尿病患者联合用药的概率更高，导致出现更多的不良反应。

由于心血管疾病是影响糖尿病患者预后最重要的因素，降糖药物的心血管安全性就成为新型降糖药物上市的重要评估项目。

3类降糖新药心血管结局研究概况

近年上市的新型降糖药物主要包括二肽基肽酶4抑制剂（DPP4i）、胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）和钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）等。

洪天配教授介绍，近期已有12项研究相继公布，评估这些新型药物的心血管结局（图1）。这些研究在心血管高危人群中进行，在标准降糖和心血管危险因素综合管理的基础上，评估添加新型降糖药物与添加安慰剂之间心血管结局是否存在差异。并且，大多数研究选用主要心血管不良事件（MACE），即心血管死亡、非致死心梗、非致死性卒中的复合终点，作为研究的一级终点。

图1 新型降糖药物的12项心血管结局研究概览

DPP4i

目前上市的DPP 4i包括西格列汀、沙格列汀、阿格列汀、利格列汀等，针对这些药物的研究均在心血管疾病高危人群中进行，虽然人群特点略有差异，但4项研究均呈现中性结果，提示DPP4i既不降低心血管事件风险，又不增加心血管事件风险。

SGLT2i

目前公布的心血管结局研究包括3项：恩格列净的EMPA-REG Outcome研究、卡格列净的CANVAS研究、达格列净的DECLARE研究。

其中，EMPA-REG Outcome研究和CANVAS研究显示，在标准降糖等综合治疗的基础上，与安慰剂相比，恩格列净或坎格列净都能够降低MACE的风险。DECLARE研究显示，达格列净虽在MACE终点方面显示为中性结果，但仍然能降低心衰住院和心血管死亡的风险。

值得注意的是，DECLARE研究入选了更多的心血管疾病低危人群，这可能是其在MACE方面未能获得优效性结果的主要原因。

GLP-1RA

根据分子结构特点，GLP-1RA可分为两大类：第一类是基于exendin-4结构，由人工合成的艾塞那肽和利司那肽，其氨基酸序列与人GLP-1同源性相对较低；第二类基于人GLP-1结构，通过对人GLP-1分子结构进行修饰而成，与人GLP-1氨基酸序列同源性较高，如利拉鲁肽、索马鲁肽和阿必鲁肽。

目前公布的5项临床研究分别针对上述5种药物，其中，基于人GLP-1结构的GLP-1RA的3项研究（LEADER、SUSTAIN-6和HARMONY）均取得了心血管保护作用的证据，而基于exendin-4结构的GLP-1RA在2项研究（ELIXA、EXSCEL）中则为中性结果。

SGLT2i与GLP-1RA心血管获益的异同

在EMPA-REG和CANVAS研究中，恩格列净和卡格列净两种SGLT2i对不同类型的心血管事件的影响相似（图2），故SGLT2i的心血管保护作用似乎具有类效应。然而，在5项GLP-1RA的研究中，不同药物的心血管效应似乎存在较大差异（图3），可能不是类效应。

图2 不同SGLT-2i的心血管效应似乎存在相似性

图3 不同GLP-1RA的心血管效应似乎不尽相同

作用机制方面，SGLT2i在增加尿糖排出的同时，可促进尿钠排泄，改善糖尿病患者的水钠潴留和血流动力学变化，从而减少心血管事件；而GLP-1RA具有明确的抗动脉粥样硬化效应，这可能是其发挥心血管保护作用的主要机制。

洪天配教授表示，虽然新型降糖药物的心血管结局研究获得了令人振奋的结果，但基于这些药物的强化降糖治疗是否能够带来进一步的心血管获益并不清楚，尚待进一步研究加以证实。同时，不同药物的心血管保护机制尚未完全阐明，需要进行深入探讨。