我国逐渐进入老龄化社会，据国家统计局2020年2月28日公布的《中华人民共和国2019年国民经济和社会发展统计公报》数据显示，我国65岁及以上人口约1.76亿，占比为12.6%。而在全球，2019年65岁以上的糖尿病患者人数估计超过1.1亿，而到2045年，这一数字预计将达到2.76亿。 由于老龄化不断加剧，衰老及其伴随的慢性疾病带来了额外的临床挑战和负担，使老年2型糖尿病的管理复杂化。不过，尽管老年糖尿病人数迅速增加，且人们也已经认识到老年人糖尿病管理的复杂性，但在评估2型糖尿病药物治疗的RCT研究中，老年患者比例仍然较低，代表性仍然不足。 在过去的十年中，一系列心血管结局研究（CVOT）和肾脏结局研究评估了GLP-1受体激动剂(GLP-1 RAs)和钠-葡萄糖共转运体-2 (SGLT-2)抑制剂在2型糖尿病患者(包括老年患者)中的心血管作用。而对于老年糖尿病患者而言，干预措施也应该优先选择能带来心血管获益的方案。因此，我们需要产生更多证据来制定关于老年2型糖尿病患者选择GLP-1RAs和/或SGLT-2抑制剂的治疗建议。 最新研究 2021年4月1日发表在的Diabetes Research and Clinical Practice 杂志的一篇综述通过对11项RCT研究进行Meta分析，评估了GLP-1 RAs和SGLT-2抑制剂对老年2型糖尿病患者心血管事件的作用，利用从两类药物CVOTs和肾脏结局研究中提取并合成的可用证据，为老年2型糖尿病患者如何选择这两类药物提供了参考。
该研究的结果来自11项临床研究（共21篇文章，其中11篇研究原文和10篇二次分析报告）的93 502名患者数据，研究药物包括5种GLP-1Ras（艾塞那肽、度拉糖肽、利拉鲁肽、利司那肽、司美格鲁肽）和4种SGLT-2抑制剂（卡格列净、达格列净、恩格列净、艾托格列净），因为该研究的目的是对糖尿病患者进行分析，所以并没有纳入在没有糖尿病患者中进行的心肾结局研究。 通过汇总所有研究的患者数据可以看到，不同研究的中位随访时间为1.3年-5.4年不等，患者的平均年龄为59.9岁-66.2岁不等；整体而言，48%的患者年龄超过65岁（不同研究该比例为33.7%至58.1%），9.6%的患者年龄超过75岁（不同研究该比例为6.3%至11%）。除利拉鲁肽的LEADER研究使用60岁以上、度拉糖肽的REWIND研究使用66岁以上作为老年患者的切点以外，其他研究均使用≥65岁作为老年患者的定义。(备注：交互作用P值<0.10为有组间差异)
图1 所有研究患者的基线特征 01 3-p MACE GLP-1Ras：在整体人群中，GLP-1Ras可以降低3-p MACE 风险11% (HR = 0.89; 95% CI = 0.82–0.96; I2 = 48%; 6项研究)；此结果在＜65岁或≥65岁患者中没有显著差异；但亚组分析显示，相比年龄＜75岁的患者，GLP-1Ras降低3-p MACE 风险在≥75岁的患者中更显著。
图2 ＜65岁和≥65岁患者亚组，GLP-1Ras与安慰剂相比的meta分析结果 SGLT-2抑制剂：在整体人群中，SGLT-2抑制剂可降低3-p MACE 风险10% (HR = 0.90; 95% CI = 0.83–0.98; I2 = 42%; 4项研究)；此结果在＜65岁或≥65岁患者，以及＜75岁或≥75岁患者中没有显著区别，即所有年龄患者均有获益。
图3 ＜65岁和≥65岁患者亚组，SGLT2抑制剂与安慰剂相比的meta分析结果 02 心血管死亡和全因死亡 GLP-1Ras：在整体人群中，GLP-1Ras可以降低心血管死亡风险22% (HR = 0.78；95% CI = 0.63–0.97; I2 = 25%; 2项研究)，＜65岁和≥65岁年龄亚组间没有差异。 SGLT-2抑制剂：在整体人群中，SGLT-2抑制剂没有看到心血管死亡风险的显著降低(HR = 0.81; 95% CI = 0.64–1.03; I2 = 66%; 2项研究)；但全因死亡风险上，SGLT-2抑制剂可降低19%的全因死亡风险，而GLP-1Ras没有得出这项终点的统一结果。 03 卒中和心梗 GLP-1Ras：在整体人群中，GLP-1Ras可以降低20%卒中风险(HR = 0.80；95% CI = 0.69–0.92; I2 = 0%；3项研究)和15%心梗风险(HR = 0.85；95% CI = 0.73–0.98; I2 = 0%; 2项研究)，＜65岁或≥65岁年龄亚组间没有差异。 SGLT-2抑制剂：在整体人群中，SGLT-2抑制剂没有看到卒中风险的显著降低(HR = 0.99；95% CI = 0.81–1.20；I2 = 58%; 3项研究)。 04 心力衰竭 GLP-1Ras：在整体人群中，GLP-1Ras没有看到心衰住院风险的降低(HR = 1.00; 95% CI = 0.77–1.30; I2 = 61%; 2项研究)，＜65岁和≥65岁年龄亚组间也没有看到显著差异； SGLT-2抑制剂：SGLT-2抑制剂可降低心血管死亡或心衰住院的复合终点风险达21%(HR = 0.79; 95% CI = 95% CI 0.71–0.88; I2 = 47%; 4项研究)，且该结果在＜65岁和≥65岁年龄亚组中都非常显著。 另外，在分析心衰住院这一单独成分时发现，SGLT-2抑制剂可降低整体人群的心衰住院风险29% (HR = 0.71; 95% CI = 0.59–0.85; I2 = 0%; 2项研究)，进行亚组分析发现，该结果仅限于≥65岁患者(HR = 0.62; 95% CI = 0.51–0.76; P-interaction = 0.06)；使用75岁切点分析时，没有看到两组差异。 05 肾脏结局 GLP-1Ras：该研究没有得出GLP-1Ras的肾脏结局汇总结果。 SGLT-2抑制剂：在整体人群中，SGLT-2抑制剂一致性降低肾脏结局风险39% (HR = 0.61; 95% CI = 0.53–0.70; I2 = 46%; 4项研究)，此结果在＜65岁或≥65岁患者，以及＜75岁或≥75岁患者中没有显著区别，即所有年龄患者均有获益。
图4 ＜75岁和≥75岁患者亚组，研究药物与安慰剂相比的meta分析结果 讨论与分析 整体而言，这项研究评估与年轻患者相比，老年糖尿病患者使用GLP-1Ras或SGLT-2抑制剂治疗在心血管、心衰、肾脏结局中获益。 在≥65岁患者，GLP-1Ras可以降低3p-MACE及其各组成成分的风险，该获益与整体人群结果一致；而SGLT-2抑制剂也可降低3p-MACE风险和心衰住院风险，而且这种风险的降低在≥65岁老年患者中更为显著，意味着在年龄更大的患者中，SGLT-2抑制剂对于改善心衰的发展或进展方面有更多获益。 但对于≥75岁患者，在纳入的研究中占比较小，特别是对于GLP-1Ras的研究，≥75岁患者可以分析的结局数据较少；基于有限数据结果，可以看到＜75岁或≥75岁年龄亚组分析结果和＜65岁或≥65岁年龄亚组分析结果基本一致。 在目前的2型糖尿病指南中，二甲双胍依然作为优先推荐的一线治疗药物，但二甲双胍在肾功能不全的患者中使用受到限制，并且在伴有心衰或肝功能不全的老年人中因可能会增加乳酸酸中毒而需谨慎使用，另外指南推荐，有心血管疾病或高危风险的患者，不论血糖控制水平如何，都应该推荐使用GLP-1Ras或SGLT-2抑制剂。 而这项Meta分析结果提示，指南的推荐在老年患者和年轻患者中均适用；在此基础上，研究还发现，在某些心肾结局上，GLP-1Ras或SGLT-2抑制剂在年龄更大的患者治疗的获益可能会更显著，这一点其实不难理解，因为随着糖尿病病程的延长，疾病的进展，大微血管并发症的发生率是逐渐升高的。 另外，研究者依然强调，在老年患者的治疗中，除了药物的心肾获益以外，其他因素也应该考虑其中，比如使用的方便性和依从性，当前几乎所有GLP-1Ras均为注射制剂，因此对于有视觉、运动或认知障碍的老年人其实不一定是理想的选择；而对于SGLT-2抑制剂，口服治疗的方便性固然是其优势，但在老年患者可能需要关注容量不足、直立性低血压等不良反应的发生。而且考虑到老年患者的并发症较多，治疗药物较多，以及药物的医保政策等等方面，药物的经济性也非常重要。因此，在基本原则之上，不应忽略个体化的治疗。 研究亮点 该研究是第一项在老年患者中评估GLP-1Ras和SGLT-2抑制剂长期心肾获益，且使用了65岁和75岁的两个切点进行分组的Meta分析。既往其他研究或是分析GLP-1Ras或SGLT-2抑制剂其中一类药物，或是只评估了心血管事件的复合终点而忽略了单独组分的分析，或是没有纳入最新的CVOT或肾脏结局研究，或是没有使用75岁作为切点进行亚组分析。 来源：代谢网 |
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