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▎医药观澜/报道 今日，中国国家药监局药品审评中心最新公示，四款全新小分子靶向药的临床试验申请获得默示许可。分别为：阿斯利康（AstraZeneca）的AKT抑制剂capivasertib，韩美（Hanmi Pharm）的HER抑制剂poziotinib薄膜衣片，辉瑞（Pfizer）的PARP抑制剂talazoparib胶囊，以及德国默克（Merck KGaA）的MET抑制剂tepotinib片。四款新药拟开发适应症如下表。
PI3K/AKT/mTOR信号通路（该信号通路由PI3K、AKT和mTOR这3个激酶组成）作为细胞内重要的传导通路之一，通过影响下游多种效应分子的活化状态，在细胞内发挥着抑制凋亡，促进增殖的作用，与人类肿瘤的发生、发展密切相关。PI3K/AKT/mTOR通路是HR阳性乳腺癌中最常见的突变通路，此通路的过度活化与内分泌耐药高度相关。PI3K/AKT/mTOR通路介导数个重要的细胞过程如细胞生长、增殖和生存。Capivasertib（AZD5363）是由阿斯利康开发的一款高选择性口服小分子AKT抑制剂。在一项由研究者主导，双盲、安慰剂对照的随机2期临床试验FAKTION中，氟维司群联合capivasertib治疗内分泌耐药晚期乳腺癌患者，可以显著延长PFS、提高OS。该研究达到主要终点，结果支持进一步开展capivasertib治疗ER阳性乳腺癌的研究。
▲Capivasertib的分子结构式（图片来源：维基百科）
此次capivasertib在中国获批临床，拟开发适应症为该药联合紫杉醇用于晚期或转移性三阴性乳腺癌成人患者的一线治疗。目前，该药已在全球进入3期临床试验，治疗三阴性乳腺癌和前列腺癌。
非小细胞肺癌（NSCLC）是最常见的肺癌种类，包括HER1(EGFR)、HER2和HER4在内的HER家族的酪氨酸激酶受体是最易被靶向的致癌基因。在HER受体的突变体中，外显子20插入突变是非经典突变类型中的重要一员。对于EGFR外显子20突变型NSCLC患者，目前应用的第一代到第三代TKI抑制剂均无效，属于难治性肺癌。Poziotinib的出现将有望弥补这一不足，它是一种创新口服广谱HER抑制剂。它最初由韩国韩美公司研发，2015年该药中韩以外的市场被授权给Spectrum公司。Poziotinib能够不可逆转地阻断所有HER家族酪氨酸激酶受体的信号传递。对携带外显子20插入突变的HER受体来说，有临床前试验表明poziotinib对它们的抑制效果是现有酪氨酸激酶抑制剂的几十倍。
▲Poziotinib的分子结构式（图片来源：维基百科） 此前，Spectrum公司公布了poziotinib的一项2期研究最新数据。研究人员观察到poziotinib在EGFR外显子20突变型NSCLC患者中初步证实的客观缓解率（ORR）和潜在无进展生存期（PFS）益处。在前11名患者中，确认的ORR为64%。试验中最常见的两种不良事件分别是皮疹和腹泻，它们都是已知的与EGFR抑制剂相关的毒性。基于poziotinib令人鼓舞的临床数据，Spectrum表示将迅速积极地推动它的临床开发进程。 此次poziotinib在中国获批临床，拟开发适应症为：治疗肿瘤表达表皮生长因子受体（EGFR，HER1或ERBB1）或表皮生长因子受体2（HER2或ERBB2）20外显子插入突变的非小细胞肺癌患者与已经接受过至少1种先前全身治疗的患者。这也表示，对于罕见的EGFR外显子20突变型NSCLC患者，有望迎来有效治疗新药。 
BRCA是一种抑癌基因，在调节细胞复制、DNA损伤修复、细胞正常生长有重要作用。由于BRCA基因的突变导致肿瘤细胞的DNA损伤修复机制出现缺陷，一旦肿瘤细胞的其它DNA修复机制受到抑制，会导致它们由于过多DNA损伤无法修复而死亡。基于这一原理开发的PARP抑制剂，可以通过抑制细胞内的另一DNA损伤修复通路，在杀伤携带BRCA基因突变的肿瘤细胞的同时，避免对健康细胞的伤害。BRCA突变类型众多，且与很多癌症的发生都有关系，包括乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌等。目前，多项试验正在评估PARP抑制剂在各种治疗组合中对前列腺癌的疗效，如talazoparib联合恩杂鲁胺，talazoparib联合avelumab，奥拉帕尼联合地加瑞克等。其中，talazoparib是由辉瑞研发的，继奥拉帕尼、卢卡帕尼和尼拉帕尼之后，第四款获批上市的PARP抑制剂。临床前研究表明，talazoparib具有高效力且具有双重作用机制，有潜力通过阻断PARP酶活性，并将PARP捕获在DNA损伤部位，来诱导肿瘤细胞死亡。Talazoparib治疗乳腺癌的疗效在临床试验中得到了证实。
▲Talazoparib的分子结构式（图片来源：维基百科） 不过，此次talazoparib在中国获准开展临床试验的适应症并非乳腺癌，而是转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）。此前，位于旧金山的Nektar Therapeutics公司已与辉瑞达成肿瘤学临床研发合作协议，将在包括转移性去势抵抗性前列腺癌和头颈部鳞状细胞癌等多种癌症类型中探索不同免疫组合疗法的疗效，合作涉及候选药之一即为talazoparib。根据协议，辉瑞将启动1b/2期临床试验来检测这些药物作为的单药或组合疗法的抗癌活性。
MET是癌症的驱动基因之一，在NSCLC中带有MET突变的病例约占总数的3%~4%。这些患者一般年龄较大，预后往往较差，而且MET信号通路在驱动肺癌对其它靶向疗法产生耐药性方面也具有重要作用。目前，尚未有针对MET突变的靶向疗法获批。Tepotinib是德国默克开发的一种高选择性口服MET抑制剂，在MET过度表达或扩增的NSCLC患者中显示出抗肿瘤活性。在一项名为VISION的2期临床研究中，对于确认带有MET 14号外显子跳跃突变的患者，独立评估委员会（IRC）得到的总体缓解率为50.0%，中位疾病控制时间为12.4个月。该研究数据曾在今年ASCO年会上得到展示，同时，tepotinib也凭借该研究获得了美国FDA授予的突破性疗法认定。
▲Tepotinib分子结构式（图片来源：PubChem）
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