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不想错过界哥的推送？ 戳上方蓝字“医学界肿瘤频道”关注我们 你可能听过白藜芦醇和亚精胺，但大概率不知道原来它们是这么回事…… 限制热量摄入在代谢领域或许是个热门话题，但是在癌症治疗领域，听到这个话题的临床医生往往摇头——癌症患者身体情况已经较差了，怎么还能少吃或者断食呢？ 9月30日，今年的ESMO大会上，来自法国University of Paris Descartes医学院的Guido Kroemer教授就这个话题带来了不一样的解释——限制热量摄入可以增加细胞自噬作用，在癌症的免疫疗法当中发挥积极的治疗作用，且，患者不必少吃。 Guido Kroemer教授 什么是热量限制模拟？ Kroemer教授本次在ESMO上演讲的全称是“Caloric restriction mimetics, autophagy and cancer（热量限制模拟，自噬和癌症）”，热量限制很好理解，这个热量限制模拟（CRM）又是什么呢？ Kroemer教授演讲的标题页 CRM本指的是通过减少细胞蛋白的赖氨酸乙酰化，来模拟营养被剥夺后的生物化学反应，从而诱发自噬。 从这个定义中可以看出，这种热量限制并非要达到实际上的营养剥夺（就是并不需要断食或者减少饮食），而可以通过一些影响ATP生成的物质来达到类似的效果。 通过饥饿手段诱发的自噬，主要的原理在于蛋白质脱乙酰 比如曾经因为抗衰老功能的发现而登上science的名噪一时的亚精胺（spermidine），或者很多人都听说过名字的白藜芦醇等，都具备产生CRM从而诱导自噬发生的功能。 通过使用包括亚精胺在内的物质诱发的自噬，不论前期的生化过程是什么，最终同样是通过蛋白质脱乙酰达成自噬，与饥饿诱导殊途同归 而其中，亚精胺是Kroemer教授重点介绍的对象之一。Kroemer教授引用一项2018年发表在American Journal of Clinical Nutrition上的研究解释，在我们的饮食结构当中，有许多微量营养素（micronutrients），其中一部分是有害的，比如说，反式脂肪酸。 目前的研究表明，反式脂肪酸主要通过三种渠道提高人类死亡率：心血管、癌症以及其它。 与此相对，微量营养素当中也有一些有正面作用的，比如说亚精胺。研究认为，亚精胺能够扭转反式脂肪酸这样的有害物质的作用，从而从心血管、癌症以及其它方面降低人的死亡率。 研究中关于亚精胺摄入与各因素死亡率的对比，结果显示亚精胺的摄入量更多，三种渠道的死亡率更低。 自噬才是核心 从上面的研究看起来，感觉CRM或者说在其中发挥作用的亚精胺很神奇……可以降低癌症和心血管因素的死亡率嘛。 但是实际上，Kroemer教授强调，自噬才是核心。没有自噬作用，这样的死亡率降低不会有效。 CRM、CR和体育锻炼以及免疫原性细胞死亡（ICD）诱导剂都会通过自噬作用发生效果，最终产生对于普通人群来说增加健康和寿命的好处，或者在癌症免疫治疗当中起到促进作用。 在肿瘤免疫治疗中的应用 如上一节当中所示，由于ICD诱导剂同样也与自噬作用发生关系，因此，Kroemer教授团队尝试将CRM和ICD诱导剂强强联合，看看会不会产生更好的治疗效果。 结果也确实是阳性的。 即使是使用断食而非CRM与ICD联合，肿瘤的发展也能受到有效遏制。图中红色数据为实验组，随着时间的增长，红色数据所代表的小鼠肿瘤增长最慢，肿瘤体积最小。 CRM联合ICD也与上一组研究呈现同样趋势的结果，代表联合治疗方案的红色数据组依然是肿瘤进展最慢控制最好的。 除了CRM与ICD的联合之外，Kroemer教授进一步提到，现在议有大量研究显示ICD+ICI（免疫检查点抑制剂）同样也是一种强强联合的加强手段，因此，他尝试将CRM+ICD+ICI三者联合。 Kroemer教授选择了几种不同的方案和对照，对纤维肉瘤模型小鼠进行三联治疗，结果显示，三联的效果强过单独采取其中任意一种，或者两者的联合。三联治疗的小鼠不仅肿瘤大小小于二联治疗，最终的生存率也出现了极大的差异。不过，这项研究还没有最终完成，因此Kroemer教授暂不同意分享已有结果。 不得不说，亚精胺也好，白藜芦醇也好，它们在降低疾病风险和疾病死亡风险方面的作用一直备受争议，因为相当多的研究属于观察性研究，即通过采样人群的饮食习惯和健康结果来产生统计学结论。反倒是在癌症研究方面，出于刚需，能够从生物化学和细胞生物学甚至分子学的角度来讲清楚这些物质在人体内产生的生化影响，最终从原理上为我们解释其优势。 本文首发：医学界肿瘤频道 |
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