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注：以下内容转自《基因治疗》公众号 溶瘤病毒 以/毒/攻/毒/治/疗/肿/瘤 通过溶瘤病毒疗法，治疗恶性肿瘤。 01 国内新溶瘤病毒进入临床试验 新溶瘤病毒进入临床试验 2019年7月25日，亦诺微医药全线自主研发用于实体肿瘤治疗的溶瘤病毒产品T3011通过国家药品监督管理局（NMPA）新药临床研究申请(IND)，即将进入临床试验，成为中国又一款获批进入临床试验的自主创新溶瘤病毒产品。T3011的临床研究将在上海、北京等地，与泰格医药及各大临床研究机构及研究者合作进行。 T3011为新一代重组疱疹溶瘤病毒，它同时携带PD-1抗体和白介素12（IL12）的基因，经瘤内注射进入肿瘤组织，病毒在肿瘤内繁殖杀灭肿瘤细胞的同时，利用肿瘤细胞作为工厂，不断分泌产生PD-1抗体和IL12。 该产品综合性地把：1）溶瘤病毒将“冷”肿瘤转变为“热”肿瘤的特点；2）IL12自身激发免疫作用它同时又刺激PD-1抗体的作用；3）PD-1抗体本身的免疫治疗这3个功能集中在肿瘤组织内，极大减少了PD-1抗体和IL12对于正常组织器官的副作用，起到溶瘤与免疫的双重作用。 据介绍，亦诺微医药自主研发的溶瘤病毒产品T3即将在澳洲、中国和美国开启临床研究，探索多种实体肿瘤的治疗。同时公司还在进行多个溶瘤病毒产品的开发，将形成一系列满足不同肿瘤治疗的强大管线，包括特异性靶向溶瘤病毒的开发。 T3011的GMP生产 T3011的生产工艺开发、毒理批次、中试批次和临床试验药品的GMP生产是委托北京五加和分子医学研究所有限公司完成的，制品分别符合美国FDA和中国NMPA的要求，其中包括建立了毒种和细胞库、完成自检并通过中检院的质量检定；按照中国和美国药典的要求建立了原辅料、中间品和成品的质量标准以及制造和检定规程；连续三批中试生产和药品的稳定性研究，以及药学资料的总结。另外还与委托方共同完成了分析方法的开发、验证工作。 据了解，北京五加和分子医学研究所有限公司在AAV、LV、ADV、HSV病毒载体制品的研发、中试和GMP生产技术方面有技术专长、专业团队、长期积累和成功经验，是北京经济技术开发区授牌的病毒载体基因药物中试基地；2019年启动大兴生物医药基地基因药物CDMO平台建设，获得了政府产业基金支持。他们将扩大病毒载体研发代工的规模和产能，为基因治疗新药研发提供CDMO服务。 02 什么是溶瘤病毒？ 溶瘤病毒疗法是一种直接作用于肿瘤细胞的治疗方法，溶瘤病毒（Oncolytic virus，OV）是对天然存在的致病力较弱的病毒进行基因改造对肿瘤有一定杀伤性的病毒。它特异性识别癌细胞中畸变的信号通路（如抑癌基因失活或缺陷）并感染肿瘤细胞，最终导致细胞溶胀而摧毁肿瘤细胞，但无法在正常机体细胞内复制且不具有杀伤正常细胞的能力，理论上具有更高的抗肿瘤效应和更低的副作用。 溶瘤病毒可以通过多种方式促进T细胞在肿瘤中的浸润；可以作为载体携带肿瘤抑制基因、促凋亡基因、抗血管生成基因、自杀基因和免疫调节基因，调控肿瘤免疫耐受微环境发挥等方式对肿瘤细胞的杀伤作用。  黄慧雅, 陆荫英, and 谢震. '溶瘤病毒在肿瘤治疗中的研究进展.' 传染病信息 32.1(2019). 03 临床常用溶瘤病毒种类优缺比较  图：来自火石创造 黄慧雅等在《溶瘤病毒在肿瘤治疗中的研究进展》的论文里阐述了溶瘤病毒常用的腺病毒和单纯疱疹病毒的优缺点。 溶瘤腺病毒主要有以下几种调控方式：①删除E1A CR2 区或E1B55K 基因，通过互补肿瘤细胞的P53基因表达缺陷，调控腺病毒在肿瘤细胞中特异表达；②利用肿瘤特异性启动子调控E1A基因在肿瘤细胞中特异表达；③通过基因编辑改造腺病毒衣壳蛋白结构，特异性识别肿瘤细胞表面受体实现对肿瘤细胞的特异性感染。 HSV-1作为溶瘤病毒有以下几个特征：①可以感染包括血细胞在内的大多数细胞；②不需要很高的感染复数就可以有效杀死肿瘤细胞；③基因组长152kb，可携带较大片段外源基因。 04 国内外溶瘤病毒的研究 已上市药物 世界上第一款上市的溶瘤病毒是由上海三维研发的安柯瑞，由腺病毒基因工程改造而得，主要针对以鼻咽癌为主的头颈部肿瘤。 美国FDA在2015年首次批准溶瘤病毒—IMLYGIC上市，由HSV-1基因改造而成的，用于治疗皮肤或淋巴腺中的黑色素瘤。从此开始，溶瘤病毒作为治疗肿瘤中的一种有效手段逐渐被大家关注。 clinicaltrials上注册的溶瘤病毒 截止到目前为止，clinicaltrials上注册的溶瘤病毒相关的临床试验共57个。其中进入临床1期的40个，2期26期，3期3个。  黄慧雅, 陆荫英, and 谢震. '溶瘤病毒在肿瘤治疗中的研究进展.' 传染病信息 32.1(2019). 溶瘤病毒的发展 随着溶瘤病毒研究的深入，有越来越多的溶瘤病毒进入临床试验。相信在不久的将来就会为更多的患者带来福音。 |
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