高尿酸血症的合理用药策略

近年来，随着生活水平的提高，高尿酸血症已成为仅次于糖尿病的第二大代谢性疾病，很多高尿酸血症患者无明显不适，往往被忽视。临床研究证实，高尿酸血症不仅引起痛风，而且与肾脏疾病、心血管疾病和内分泌代谢性疾病密切相关，血尿酸水平升高诱发高血压、冠心病及糖尿病等，血尿酸水平越高、持续时间越长，并发症越严重。因此，对高尿酸血症应及早干预和治疗，对无痛风症状的高尿酸血症患者也应进行降尿酸治疗。

临床高尿酸血症的诊断标准: 日常饮食情况下，非同日2次测定血尿酸水平，男性＞420 μmol /L，女性＞360 μmol /L; 而对于有痛风症状的患者，男女均应降到300 μmol /L以下。低嘌呤饮食、大量饮水、规律运动、控制体质量等是控制高尿酸血症最重要、最基础的干预措施。在非药物干预效果不佳时，应在医师指导下接受药物治疗。在药物治疗过程中，血尿酸水平是调整用药的主要参考依据。

1. 降尿酸药物的分类

1.1 抑制尿酸合成的药物

主要有非布司他和别嘌醇。别嘌醇属于嘌呤类似物，是经典老药。别嘌醇口服易吸收，吸收后代谢为有活性的代谢产物羟嘌呤醇，主要通过肾脏排泄。非布司他是2-芳基噻唑衍生物，属于非嘌呤类黄嘌呤氧化酶(XO)选择性抑制剂，是新型的抑制尿酸合成药物，非布司他主要在肝肾代谢后由肠道和尿排出体外。

1.2 促进尿酸排泄的药物

主要有苯溴马隆和丙磺舒。苯溴马隆于20世纪70年代开始在临床使用，属于苯并呋喃衍生物，口服易吸收，其代谢产物有活性，主要在肝脏代谢，由胆汁和粪便排泄。苯溴马隆具强有力的促尿酸排泄作用，由于绝大多数的高尿酸血症患者属于尿酸排泄不良型，因此苯溴马隆在世界很多国家被广泛使用。丙磺舒属于苯甲酸衍生物，口服后迅速吸收，代谢产物羧基化合物及羟基化合物均有排尿酸活性，主要在肝内代谢，通过肾排泄。

1.3 促进尿酸分解的药物

代表药物: Uricozyme、普瑞凯希及拉布立酶。尿酸酶基因失活导致无法正常合成尿酸酶是人类易患高尿酸血症的重要原因。因此，欧美等国家研发了补充尿酸酶的药物，用于降尿酸治疗。Uricozyme上市较早，属于非重组尿酸氧化酶，虽然具有良好的降尿酸作用，但由于其生物半衰期短、不良反应多限制了其在临床的使用。随后研发上市的普瑞凯希和拉布立酶属于重组尿酸氧化酶，这类药物不但能降尿酸还能溶解尿酸结晶，与传统降尿酸药物相比疗效确切、降尿酸效果好、不良反应少，但价格昂贵，限制了其在临床上的推广使用。

1.4 其他类药物

近年来，越来越多临床研究认为，某些降压药、调脂药及降血糖药同样具有轻微降尿酸作用。如降压药氯沙坦和氨氯地平在降血压的同时也降低尿酸水平，适用于高血压伴高尿酸血症患者; 调脂药阿托伐他汀、非诺贝特能改善高血脂及高尿酸血症患者脂质及尿酸代谢; 降糖药二甲双胍兼具降尿酸作用。人体血尿酸80%是内源性的，即人体细胞的正常新陈代谢的产物，饮食来源的尿酸仅占20%，因此单纯依靠饮食控制并不能很好地降低高尿酸血症患者的血尿酸，必须加服降尿酸药。目前临床常用的降尿酸药物主要为抑制尿酸合成药物与促进尿酸排泄药物两大类。临床上应充分了解降尿酸药的治疗原则、不良反应、禁忌证及药物相互作用，确保安全、合理用药。

2. 别嘌醇的合理用药

2.1 临床作用机制

别嘌醇主要通过抑制尿酸生成的关键酶黄嘌呤氧化酶，使酶丧失活性，从而减少尿酸生成，血和尿中的尿酸含量降低到溶解度以下，可防止尿酸形成结晶沉积在骨、关节及组织内，促使痛风结节及尿酸结晶的溶解。

2.2 用法用量

别嘌醇是临床上使用最广的降尿酸药物。初始剂量为每次50 mg，以后每周可递增50~100 mg至每天200~300 mg，每日1~3 次。每2周应测血及尿中的尿酸水平，如仍高可再增量，但最大剂量不能超过600 mg /d。

2.3 用药注意事项

(1) 别嘌醇在使用前及用药期间应定期检查血尿酸及24 h尿尿酸水平，以作为调整剂量的依据。使用期间应定期检查血常规及肝肾功能，肝肾功能不全者慎用。

(2) 对别嘌醇过敏、妊娠及哺乳期妇女、严重肝肾功能不全、血细胞明显低下者禁用; 老年人、骨髓抑制、特发性血红蛋白沉积症病史者慎用。

(3) 服用别嘌醇可出现眩晕，用药期间不宜驾驶车船、飞机和操作机械。

(4) 别嘌醇禁用于痛风急性期的高尿酸血症患者，对肿瘤化疗引起的高尿酸血症患者，应在肿瘤化疗前用药。

(5) 酒、茶或咖啡可降低别嘌醇的疗效，低蛋白质饮食可增加别嘌醇生物利用度，因此用药期间不宜过度限制蛋白质的摄入。

(6) 别嘌醇与苯溴马隆联合有协同降尿酸作用。

2.4 临床适应证

别嘌醇主要用于尿酸生成过多或促尿酸排泄药物治疗无效的患者。主要治疗间歇期、慢性痛风、尿酸性肾病，预防肿瘤患者化疗引起的继发性肾结石或尿酸盐沉积。

2.5 不良反应

别嘌醇的不良反应为胃肠道反应、皮疹、肝功能损害及骨髓抑制等。需要重视的是别嘌醇可引起超敏反应综合征，致死率可达20%。这种严重的过敏反应与基因HLA-B* 5801有关，研究表明黄种人HLA-B* 5801基因的阳性率远高于白种人。因此在使用别嘌醇前应进行相关基因检测，发现阳性者禁用。

3. 非布司他的合理用药

3.1 临床作用机制

非布司他主要通过占据黄嘌呤氧化酶活性部位的通道，使底物无法通过通道进入黄嘌呤氧化酶的蝶呤钼部位，从而抑制尿酸合成。

3.2 用法用量

非布司他的初始剂量为每次40 mg，每天1 次，如果2周后血尿酸水平仍不低于360 μmol /L，建议增量至每天80 mg。

3.3 用药注意事项

(1) 轻中度肝肾功能不全患者服用本品，无需调整剂量。重度肝损害、冠心病及心力衰竭患者禁用非布司他。

(2) 非布司他服用初期可能会诱发痛风发作，主要是因为血尿酸的改变致使组织沉积的尿酸盐被动员出来，因此建议同时服用非甾体类抗炎药或秋水仙碱。

(3) 在服用非布司他期间，如果痛风发作，无需停药，需根据个体情况对痛风进行治疗。

(4) 非布司他禁用于正在接受硫唑嘌呤、巯嘌呤治疗的患者。

3.4 临床适应证

因为非布司他不具有类嘌呤核心结构，因此临床上主要用于对别嘌醇不耐受的患者。用于治疗慢性痛风的高尿酸血症患者的长期治疗及老年患者痛风的治疗。

3.5 不良反应

非布司他的主要不良反应有胃肠道反应、肝功能异常、皮疹、头痛及关节痛等。用药初期可增加痛风发作频率。

4. 苯溴马隆的合理用药

4.1 临床作用机制

人体内尿酸主要通过肾脏排出体外。尿酸盐阴离子转运蛋白1 ( URAT1 ) 及葡萄糖转运体9( GLUT9) 主要负责尿酸在近端肾小管的重吸收及分泌，苯溴马隆主要通过抑制肾近曲小管URAT1及GLUT9的功能，抑制尿酸在肾小管的重吸收使尿酸排泄增加，血尿酸浓度降低，从而使尿酸盐沉积减少，也可促进已形成尿酸盐结晶的溶解。

4.2 用法用量

苯溴马隆的降尿酸强度大于别嘌醇，每日早餐前服用50~100 mg。在服用苯溴马隆期间应多饮水，必要时可在用药前使用碳酸氢钠或枸橼酸盐制剂，控制患者尿液的pH 值在6.2~6.9，以促进尿酸排泄，同时避免因尿酸排泄过多而在泌尿系统形成结石。

4.3 用药注意事项

(1) 苯溴马隆代谢后主要经胆汁和粪便排出，因此对肾功能不全的患者( 血肌酐≥130 μmol/L) 仍有效，但需保持水化。在用药过程中需定期检查肾功能及血尿酸的变化和血常规。

(2) 苯溴马隆用药期间如出现持续性腹泻，应立即停用。对于痛风性关节炎急性发作期、肾结石患者，肌酐清除率≤20 ml/min的严重肾功能不全患者、妊娠期妇女及过敏体质者应禁用，对于伴肝病的高尿酸血症患者应慎用。

(3) 阿司匹林和水杨酸盐可抑制苯溴马隆的排泄尿酸作用，因此不宜合用。

(4) 苯溴马隆禁用于痛风急性发作的患者，避免发生转移性痛风。服用初期宜同用秋水仙碱或非甾体抗炎药(水杨酸类除外) ，以避免诱发痛风急性发作。

(5) 苯溴马隆是肝细胞色素P450酶同工酶CYP2C9酶抑制剂，当与通过CYP2C9酶代谢的药物合用时，能增加该类药物的血药浓度，因此应注意该类药物的减量。

4.4 临床适应证

苯溴马隆对中度肾功能不全患者依然具有较好的降尿酸作用，因此主要用于不能耐受别嘌醇的肾功能不全患者或者使用别嘌醇效果不佳的患者。临床主要用于反复发作的痛风性关节炎，原发性高尿酸血症及痛风石患者。

4.5 不良反应

苯溴马隆的主要不良反应有胃肠道反应、变态反应及肝毒性。虽然苯溴马隆有严重肝毒性的报道，但经专家评价发生率非常低。采取小剂量开始使用，避免同其他有肝毒性药物联合使用，定期检查肝功能等措施可以降低肝毒性的发生。

5. 小结

普瑞凯希和拉布立酶作用机制都是将尿酸分解成易溶于水的小分子化合物从肾脏排出体外。由于价格昂贵，目前在国内使用较少。一些降压、调脂及降糖药的降尿酸作用十分有限，不能单独用于治疗高尿酸血症，只能用于伴高血压、高血脂症或糖尿病的高尿酸血症患者的协同用药。

临床治疗中应充分认识高尿酸血症带来的危害，将高尿酸血症作为引起心血管疾病、2型糖尿病、慢性肾病等疾病的独立危险因素综合对待。以预防为主，充分考虑患者的病因、合并症及肝、肾功能状况，合理使用降尿酸药物，结合饮食、运动等生活方式的改变，将患者的尿酸水平控制在合理范围。

文章来源：严旭亮，代灵巧，李红娟.高尿酸血症的合理用药. 临床合理用药. 2018.11(10A):177-179.