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2019年9月27日—10月1日，2019欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会在西班牙巴塞罗那盛大召开。9月28日下午，ESMO结直肠癌专场结束后，【肿瘤资讯】特邀中山大学附属肿瘤医院陈功教授就专场口头报告的4项研究进行了详细解析与点评，以飨读者。 主任医师，中山大学附属肿瘤医院结直肠科副主任 陈功教授在ESMO现场接受肿瘤资讯采访 ctDNA监测有望成为监测结直肠癌早期复发的有力工具 陈功教授：2019年不论是ASCO还是ESMO，肠癌领域进展甚微，今年ESMO会议上肠癌专场只有4项口头报告，尽管收获不多，但部分结果仍有可能改变临床实践。 4项口头报告研究归属2大类，其中2项研究是关于采用ctDNA监测早期结直肠癌的早期复发。第一项研究是法国的IDEA研究，隶属于全球IDEA研究。全球IDEA研究主要探讨Ⅲ期和高危Ⅱ期结肠癌患者使用含奥沙利铂的辅助化疗治疗是3个月还是6个月更好，结果为阴性，未达成3个月治疗与6个月治疗的非劣效终点，两组3年无病生存（DFS）率差别0.9%。全球IDEA研究的子研究法国IDEA研究入组3000余例患者，90%使用FOLFOX（5-FU+奥沙利铂）方案，10%使用CapeOX（卡培他滨+奥沙利铂）方案，该研究显示3个月治疗明显差于6个月治疗，3年DFS率相差3.6%。因此目前认为，使用FOLFOX方案治疗时，不论是低危还是高危患者都需要6个月治疗，而CapeOX方案治疗时，低危患者3个月治疗可能就足够了。 此次ESMO会议上，法国IDEA研究截取了2000余例病例做了WIF1和NPY这2个基因的甲基化ctDNA检测，这2个基因与结直肠癌有特殊相关性。研究结果分为2部分，第一部分提示ctDNA有预测价值，即术后ctDNA阳性患者较ctDNA阴性患者的3年DFS明显降低，这一点早已有研究证实；第二部分，也是大家最关心的内容，即能否通过ctDNA判断3个月和6个月治疗哪个更好？总体而言，不论3个月还是6个月，不论高危还是低危，ctDNA阳性患者较ctDNA阴性患者预后差。全球IDEA研究中FOLFOX治疗时，3个月与6个月治疗虽未达成非劣效终点，但二者差距并不明显，提示患者低危且治疗毒性大、患者治疗意愿不明显时也可考虑3个月治疗，但通过今天的研究则进一步提示，FOLFOX方案治疗时，低危患者如果ctDNA阳性，使用3个月治疗的预后明显更差，所以低危患者如果只想进行3个月治疗，可以通过检测ctDNA决定治疗时间，如果ctDNA阳性，则强烈建议进行6个月治疗，3个月治疗不充分。这种策略是否适用于CapeOX方案呢？研究者提出应该对全球IDEA研究中使用CapeOX方案较多的日本和英国这2项研究中的患者进行ctDNA检测以评估对预后的影响。全球IDEA研究目前认为，低危患者使用CapeOX方案3个月足够，但如果是ctDNA阳性的低危患者使用CapeOX方案3个月和6个月治疗是否会有区别呢？这就涉及更精准的分层治疗，从精准医学角度讲只采用某个因素简单分层已不适合，未来分层治疗因素应包括ctDNA和各种临床病理因素，以指导3个月还是6个月治疗更合适，高危因素越多越需要强烈治疗，CapeOX方案6个月可能更优，如果所有参数都表明低危，即便使用FOLFOX方案可能3个月也是足够的，甚至于更低危患者无需使用奥沙利铂，单药卡培他滨可能就足够。所以我个人认为，这项研究的最大启示就在于此。 第2个西班牙研究是采用术后ctDNA检测帮助更早发现Ⅱ/Ⅲ期肠癌的复发转移。早在2016年ASCO，一项澳大利亚研究就已证明Ⅱ/Ⅲ期肠癌通过ctDNA检测可以更早发现复发转移，这项研究再次证明了该结论。这项西班牙研究中使用的是29个基因组合，包含了肠癌比较常见的KRAS、NRAS、TP53、APC等基因，很重要的是研究中使用了突变追踪技术，因为《新英格兰医学杂志》发表过一篇文章，认为血液里检测到的突变不一定都是癌细胞突变，所以用原发灶检测到的突变进行追踪检测更优。这项研究共有3个结果：第一，术前ctDNA不能预测DFS，研究中高达63.8%的患者术前ctDNA阳性，说明原发肿瘤存在时可能有大量癌细胞进入血液释放DNA，但通过手术和机体免疫系统，大部分循环中的肿瘤细胞被清除，因此术后只有20%左右患者的ctDNA仍为阳性；第二，术后ctDNA阳性与阴性是DFS的明确预测指标，术后ctDNA阳性患者21%左右，阴性患者79%左右，ctDNA阳性患者中超过50%复发，ctDNA阴性患者只有10%复发，风险比接近4。徐瑞华院长牵头与世和基因联合也做了非常类似的一项前瞻性研究，拟入组350例患者，2/3是Ⅲ期患者，1/3是Ⅱ期患者，监测基线、术后1周内、每3个月的ctDNA，随访2年。现200余例患者入组，有完善治疗资料的患者100余例，研究采用的是世和400个基因的大组合，基线检测ctDNA阳性率超过70%，术后阳性率20%左右。现有数据显示术后6个月与9个月 2点ctDNA均为阳性患者，复发率62.5%，8个患者中5例复发，术后6个月与9个月2点ctDNA均为阴性的57例患者均未复发，6个月与9个月任一点ctDNA阳性患者的复发率也明显高于2点ctDNA均为阴性者；第三，这项研究还表明，ctDNA对复发的检测较标准影像学提前11.8个月，徐院长的研究中也有类似患者。所以我个人认为，ctDNA是很好的帮助早期诊断复发的手段，未来一定会应用到临床。 结直肠癌术前新辅助化疗不能降低局部复发率，TRG 0~1提示预后好 陈功教授：欧洲的FOxTROT研究是关于没有转移的Ⅱ/Ⅲ期结直肠癌的术前新辅助化疗的一项研究，此次ESMO会议上报告的是TRG与预后的关系。FOxTROT研究目前是全球最大的关于局部进展期结直肠癌新辅助化疗的研究，共纳入1052例患者，研究显示，CT诊断T3或T4的Ⅱ/Ⅲ期淋巴结阳性或阴性患者，即可手术切除的Ⅱ/Ⅲ期结直肠癌，新辅助化疗并不能明显降低局部复发率，但确实看到很多趋势，如局部复发率降低，R0切除率提高，4%~5%因术前新辅助化疗达到病理完全缓解（pCR）的患者总体预后很好。此次ESMO会议上报告的结果表明，肿瘤退缩分级（TRG）0~1，也就是 pCR或npCR患者，预后明显好于非pCR，但这类患者不足20%，大部分患者都是中度反应或者反应不好。所以我个人认为，对于外科医生有把握R0切除的患者，目前标准还是应该直接手术，术后更精准分期可以帮助患者选择化疗还是不化疗，以避免过度治疗带来的毒性；如果外科医生认为切缘不能保证，如T4b或是淋巴结转移特别多，新辅助化疗能够提高可切除率。 这项研究非常大胆地设计了FOxTROT2与3，希望明确基因状态和更加强烈的治疗模式是否对结果有影响。因为FOxTROT研究显示，dMMR/MSI-H的Ⅱ/Ⅲ期肠癌患者，90%对含奥沙利铂的新辅助化疗没有病理学反应，因此我个人认为dMMR/MSI-H肠癌患者不应进行新辅助化疗，如果要做也是免疫治疗。现在的问题是Ⅲ期MSI-H肠癌患者术后含奥沙利铂的辅助化疗是否有必要？因为dMMR/MSI-H患者单药氟尿嘧啶治疗不能带来获益，FOxTROT研究提示奥沙利铂也不能带来好处，所以dMMR/MSI-H患者未来可能新辅助和辅助治疗都无需进行，如有治疗必要可能应该是免疫治疗。FOxTROT2与3中将dMMR/MSI-H患者排除，对MSS患者采用FOLFOXIRI（5-FU+奥沙利铂+伊立替康） 3药新辅助治疗，我个人对此存疑：首先伊立替康不论新辅助还是辅助治疗都不能带来获益已有证明；第二，含奥沙利铂的2药方案治疗3个月患者接受都有一定困难，强烈的 3药方案治疗多少次更合适呢？所以从外科医生角度，我非常担心，因此必须精细分层后再考虑3药治疗。 中国研究首次为RAS突变肠癌肝转移化疗联合贝伐珠单抗转化治疗获益提供证据 陈功教授：最后一项研究来自中国，该研究结果虽然暂时不能改变临床实践，但从临床证据学角度而言，非常重要，ESMO大会给予该研究很高的评价。许剑民教授和刘天舒教授的这项研究主要是对比单纯化疗与化疗联合贝伐珠单抗作为不可切除结直肠癌仅限肝转移患者的一线治疗，既往16966研究中XELOX（卡培他滨+奥沙利铂）或FOLFOX联合贝伐珠单抗对比单独XELOX或FOLFOX治疗，与这项研究很类似。不同在于，16966研究时还不知道RAS，也没有将人群只限定在肝转移这个单一群体，所以16966研究显示，化疗联合贝伐珠单抗并没有提高治疗反应率，但由于主要终点OS延长，遂成为标准方案。中国研究是第一个专门针对RAS突变仅有肝转移且以转化为目标的人群，尽管临床上都在使用化疗联合靶向治疗，但目前只有中国研究第一次证实，化疗联合靶向治疗能增加疗效，无论是PFS、转化率以及OS，全部是阳性结果，治疗反应率从36.7%提高到超过60%，PFS从5.9个月提高到9.5个月， OS从20个月提高到25.7个月，转化率从7%提高到23%。该研究点评嘉宾是德国的Koehne教授，Koehne教授一直认为KRAS突变患者，化疗联合贝伐单抗并不能带来更多获益，指南推荐2药或3药化疗联合贝伐珠单抗治疗缺少证据。但从另外角度讲，既然KRAS突变患者预后不好，使用更强烈治疗就具有合理性，贝伐珠单抗加入化疗中并不明显增加治疗毒性，使得更强化的治疗具有了可行性。Koehne教授个人比较认可这项中国研究，为KRAS突变人群化疗联合靶向治疗提供了仅有的循证医学证据。总之，对于右半伴有RAS突变的不可切除的结肠癌患者，我个人的基本治疗理念是，只要患者适合，一定要强烈治疗，因为越来越多证据表明，最强烈治疗能够带来最好的生存获益，尤其转化治疗时，这些已在临床广泛应用的治疗原则将逐步得到证实。 |
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