免疫检查点抑制剂相关性肺炎的知识空白和研究重点——美国胸科协会官方研究声明

2019年9月，美国胸科协会（ATS）在《美国呼吸与危重症医学杂志》上批准并发布了一份有关免疫检查点抑制剂相关性肺炎（ICI-肺炎）的官方研究声明，文中对涉及ICI-肺炎的病因学、诊断和管理的关键问题进行了描述并且提供了依据，对涉及这些问题的基础、转化和临床研究予以了指导，旨在确立能够尽快提升对此类病人的诊断和管理水平的研究的优先地位。

免疫检查点抑制剂（ICI）彻底改变了癌症治疗，但是随着应用的增加，免疫相关性不良副作用（irAEs）的发生也随之增多，而ICI-肺炎是致命性irAEs中最为常见的。有关ICI、irAEs、ICI-肺炎的一些简明概况可见原文表1。由于对ICI-肺炎的生物学机制知之甚少，对ICI-肺炎的诊断和临床管理困难重重。现有的文献也显示出了对ICI-肺炎的危险因素识别、优化诊断、治疗管理存在巨大的知识空白。这份ATS的官方研究声明就是在这样的背景下应运而生。

这份研究声明的结果（RESULTS）部分正文分为下列5个部分：

一、对于ICI-肺炎研究的总体考虑

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要求肺部irAEs的

命名术语要一致、准确

目前文献中对肺部irAEs的指代术语尚未做到一致。相比「免疫检查点抑制剂相关性肺损伤」和「免疫检查点抑制剂相关性肺毒性」这两种命名，专家组一致认为「免疫检查点抑制剂相关性肺炎（immune checkpoint inhibitor–related pneumonitis，ICI- pneumonitis）」最符合命名法则。原因如下：1）至少到目前，ICI治疗仅仅和肺炎的产生「相关」，尚未证明肺炎的产生是ICI的药理副作用还是ICI作用于免疫系统的结果。2）在尚未有文献支持的情况下，避免使用可能暗示剂量反应关系的术语比如「毒性」。3）这份声明着眼于直接的肺损伤上而非间接的肺部并发症，比如肺水肿、高碳酸性呼吸衰竭可能是非肺部irAEs的肺部表现结果。

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要求用共同的术语

对ICI-肺炎特征进行描述

专家组认为，缺少定义、诊断和描述ICI-肺炎的共同术语是目前文献的主要不足之一。重要的治疗因素（ICI剂量、症状发生时间、症状持续时间）报道不一致。影像学层面，ICI-肺炎可以表现为一组广泛不同的异常，有点像间质性肺炎的各种表现，这暗示了可能存在目前尚未证实的的病理学联系，可能的危险因素，并且可以指导治疗。这就更加强调了使用共同的术语一致地报道影像学表现的重要性。

二、ICI-肺炎的生物学机制

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当前的证据和知识空白

ICI-肺炎生物学机制研究数据的缺乏限制了靶向治疗干预的发展潜能，无法减少对全身使用皮质类固醇的依赖。基于疾病的发生、严重程度、临床表型、潜在肺疾病、组织病理、治疗反应等变化多种多样，ICI-肺炎的生物学机制很可能是异质性的，这提示靶向干预有潜在的价值。表2提出了几个ICI-肺炎生物学机制的研究问题。

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重点研究问题

> 导致ICI-肺炎的关键生物学、免疫学机制是什么？

CTLA-4和PD-1缺陷动物模型表现出了炎性浸润性肺疾病。目前解释ICI-肺炎形成的假说包括总体和/或靶向的T细胞针对良恶组织共有的自身抗原的活性增高，炎性细胞因子水平增加，事先存在的自身抗体和补体介导炎症的增加等等。由于对ICI-肺炎关键的生物学机制知之甚少（是局部免疫反应的扰动？过敏反应？直接药物作用？或者多种因素的组合？），ICI-肺炎的诊断和治疗推荐受到了局限，并且很大程度是从对其他肺药物毒性的认知推断的。

> ICI-肺炎的临床表型和不同的生物学、免疫学发病机制如何关联？

ICI-肺炎影像和临床表现不尽相同，目前不清楚ICI-肺炎潜在的生物学机制是否相似。比如，病人在ICI治疗早期和晚期均可表现为不同严重程度的ICI-肺炎、多种不同的影像学图像、超过一种的病理表现，并不清楚这些变异代表了不同的表型还是同一疾病在不同时间点的表现。转化研究，尤其使用血清、BAL细胞和液体、肺病理样本，有可能开发出预测性生物标志，帮助我们发现是否是生物学的差异导致了不同的临床表现，还可以指导开发表型特异性的治疗方法。

> 主动或者被动的药物暴露，潜在的伴随疾病参与了ICI-肺炎的形成吗？

由于对ICI-肺炎生物学机制知之甚少，某些危险因素是否能够增加ICI-肺炎的易感性仍然成疑，包括前期或者正在进行的其他癌症疗法（化疗药，EGFR-TKIs之类的靶向药，放疗，风湿病治疗/其他免疫调节疗法），疾病伴随状态（结缔组织病，肺疾病，慢性/低级别的感染）等。这些危险因素可能在「二次打击」模型中充当了第一次打击，导致了一些病人产生了ICI-肺炎。此外，一些主动或者被动暴露因素比如吸烟，不同的癌症组织类型，也会影响ICI-肺炎的产生。

> 类固醇敏感型和类固醇难治型ICI-肺炎的生物学机制有没有区别？

大多数病人，无论临床分级，对ICI停药和/或皮质类固醇治疗都能产生反应。而类固醇难治型的出现到底是一种不同的疾病机制的表现还是仅仅是ICI-肺炎损伤不可逆转的高级阶段目前仍不清楚。

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建议的方法

包括ICI-肺炎在内的irAEs的产生在单一的临床实践中或者某个医院内通常是散发的，不可预测的，相对少见的。因此，想要系统地进行研究变得非常困难。机械生物化学体外研究、更广泛的疾病动物模型、转化研究中人类样本的使用，可以帮助我们解答这些基础问题，使我们能对ICI-肺炎的生物学机制有更好的理解，尤其是那一小部分对皮质类固醇无反应的病人。现有的有关其他肺疾病的生物学知识，比如结缔组织病相关的间质性肺疾病和药物相关性肺炎，可以作为探索ICI-肺炎特定研究问题的基础。但必须要注意的是，尽管许多药物都会导致会肺炎，包括埃罗替尼、吉非替尼、培美曲塞、吉西他滨，但是ICI-肺炎的机制可能并不相同。对系统性使用皮质类固醇产生一系列常见的非特异性抗炎和免疫抑制反应并不意味着一定是相似的机制。转化和临床试验中多学科的参与，尤其是能够从病人身上得到临床研究样品（血清、BAL、肺病理样本），可以帮助我们发现导致不同临床表现的生物学差异，并且相应地指导能够预防或者治疗ICI-肺炎的表型特异性靶向治疗方法。清楚地记录研究样本如何获得、处理和保存对准确的分析和比较试验至关重要（表3）。例如，BAL样本收集的一致性应当包括以下记录：BAL量，来源于哪个肺段，和该肺段ICI-肺炎的影像学表现的联系，病人再用皮质类固醇和/或其他类固醇节制疗法，样本是如何处理的。通过确立对现有治疗手段通路的研究的优先地位，我们可以实现快速的、影响临床实践的进步。

三、ICI-肺炎的危险因素和高危人群

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当前的证据和知识空白

开发并且验证能够预测ICI治疗反应的生物标志的研究正在进行中。比如，高PD-L1免疫组化表达水平、肿瘤区域局部免疫细胞浸润的出现、免疫细胞因子、高肿瘤突变负荷，这些作为良好治疗反应的预测标志，正在被积极地研究，并且已经在特定的临床情景中用于病人的选择。尽管一项KEYNOTE-001试验的亚组分析表明哮喘或者COPD或者胸部放疗史可能和ICI-肺炎发生率增高有关联，但是确定ICI-肺炎高危人群的研究数据目前还很少（表4）。正如大多数临床试验一样，参与的病人经过了高度选择并且要比目标人群更健康，这会影响他们对治疗的反应以及并发症的产生。ICI临床试验也排除了间质性肺疾病病人和潜在结缔组织病病人，因为在类风湿关节炎、系统性红斑狼疮等结缔组织病中PD-(L)1和CTLA-4介导的通路的作用已经建立。事实上，在这些经过控制的试验之外，由于对这些病人群体发生ICI-肺炎的风险是否更大缺乏明确的认知，许多有这种情况的病人很可能会使用ICI。而排除这些病人的话，则会让那些实际低于预期风险的人无法获得可能有益的治疗（更高的效益-风险比）。尽管有人建议通过功能性和生物学评估来筛查是否存在肺部疾病或结缔组织病，但是仍不清楚这些措施是否对预测ICI-肺炎有帮助。而且，有研究观察到那些使用ICI后产生irAEs的病人对肿瘤的反应和生存有所提升，这提示潜在的益处和irAEs可能是有联系的。但是这个发现并非特定于ICI-肺炎并且研究规模较小。

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重点研究问题

某些人口组在临床试验中没有被充分代表，这可能会导致对ICI-肺炎的流行状况和表现的理解受限。

> 哪些伴随疾病会增加ICI-肺炎的易感性？

伴有某些疾病如潜在肺疾病、结缔组织病的病人在ICI临床试验中未被充分代表或者被完全排除在外，以至于这些疾病是否能影响ICI-肺炎仍然未知。同样未知的还有功能性和/或影像学亚临床肺疾病能否促进ICI-肺炎。将肺功能测定、6分钟步行测试、胸部CT评估潜在的非恶性肺疾病、结缔组织病的血清学等方法纳入可能可以帮助评估这些潜在疾病是否会导致发生ICI-肺炎的风险增加，或者有效预测ICI-肺炎的风险增加。

> 特定的肿瘤因素会增加ICI-肺炎的易感性吗？

ICI治疗非小细胞肺癌时，许多因素可以预示有很大可能产生有利反应，例如高PD-L1表达、高基因组不稳定性、高肿瘤突变负荷、COPD（可能）。同时，不同恶性肿瘤种类有着更高的ICI-肺炎发病率（非小细胞肺癌＞黑色素瘤，腺癌＞其他非小细胞肺癌组织亚型）。但是，我们对于某些组织学特征、癌基因、抑癌基因和其他的肿瘤特征对ICI-肺炎的产生的影响了解很少。

> 其他癌症疗法会促进ICI-肺炎的产生吗？

联合使用ICI会导致发生ICI-肺炎的比率增加，其中PD-L1和CTLA-4抑制剂联用时最高。ICI和其他抗肿瘤药物（在使用ICI之前或同时）和/或放疗联用是否会增加ICI-肺炎发病率未知。最近，研究开始将ICI和其他化疗药比如RGFR-TKIs以及胸部放疗联用。胸部放疗后的产生的肺炎在之前已经有了很好地描述，这引起了对同时或者贯序使用ICI和胸部放疗后肺炎风险增加的担忧。在一项研究中，研究者比较了度伐单抗（一种PD-L1抑制剂）和安慰剂用于同时接受了铂剂化疗和放疗的Ⅲ期非小细胞肺癌患者，肺炎的发生在度伐单抗组最高，达到了34%，安慰剂组为25%。尽管肺炎的风险可能增加了，回顾性分析和亚组分析到目前为止还是支持同时接受ICI和化疗对患者存在可能有利的收益-风险比。这些数据因为治疗时机、剂量、肿瘤异质性、单用ICI低于预期的irAEs而有局限性。最近，EGFR-TKIs和ICI联用被认识到会增加肺炎的风险。鉴于联合使用化疗和ICI在很多转移性非小细胞肺癌病人中现在已经是一线治疗，理解潜在的ICI-肺炎风险增高就更为重要了。

四、ICI-肺炎当前的诊断性评估方法

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当前的证据和知识空白

ICI-肺炎的临床症状比如呼吸困难、咳嗽、低氧饱和度、发热以及罕见的胸痛不具有特异性，这些症状也可以是其他肺疾病的反映，比如肺炎和恶性肿瘤进展。更为复杂的是ICI-肺炎发生的时间并不固定，可以在开始治疗后数周，也可以是数月。ICI-肺炎不同的影像学可以根据间质性肺炎的类别来分类，但是准确的影像学诊断以及和病理的关联经常很困难，需要专家的解读以及放射学家、肿瘤学家、肺病学家和感染病专家之间的交流。ICI-肺炎影像学图像的描述语言需要多学科专家之间达成共识，多学科之间的联系对诊断不同器官irAEs和避免延误诊断至关重要。肺部感染，尤其是机会性感染在那些接受了皮质类固醇和英夫利昔单抗或者其他irAEs治疗的病人中已经有报道了，而肺部感染和ICI-肺炎临床症状和影像学表现的相似性使得对ICI-肺炎的诊断性评估更为复杂，免疫抑制治疗之前如果潜在的感染未被诊断这会对病人产生伤害。另外，使用抗菌药物经验性治疗可疑的肺部感染会产生意外的后果，包括ICI临床收益降低，这可能是由于改变了肠道微生物菌群。包括支气管镜和/或活检在内的诊断性评估被建议实施，但是由于中心之间可及性不一致、对免疫相关毒性不熟悉、缺少多学科合作等原因实施起来不尽相同。在ICI-肺炎中，支气管的确切作用，BAL和/或活检的诊断价值，以及病理表现谱还未建立。

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重点研究问题

> 对可疑ICI-肺炎病人最佳的诊断评估是什么？

来自欧洲医学肿瘤学学会、癌症免疫治疗协会、ASCO/NCCN对可疑ICI-肺炎诊断评估的专家意见指南包括了影像、指脉氧和感染检查（鼻拭子，痰、血、尿培养）。但是这些推荐并没有清楚的证据证明这些诊断评估能有助于区分ICI-肺炎和感染。ICI-肺炎的影像学特征很大程度根据胸部CT表现而定义，但由于与其他原因导致的肺炎表现相似，因此胸部X光在诊断ICI-肺炎上缺少敏感性。ASCO/NCCN的指南定义了一种用来区分不同等级ICI-肺炎的临床严重性的评价方法，但是我们很难确定它在已经存在慢性肺疾病、有潜在呼吸困难和咳嗽症状病人中的价值。此外，一些治疗前的测定，例如肺功能测定、指脉氧测定、6分钟步行测试，它们在评估可疑ICI-肺炎的作用还未得到研究。在其他药物相关性肺疾病中，支气管镜检查无论是在诊断还是在排除其他疾病方面都起到了重要的作用。这些治疗前的测定措施以及诊断性支气管镜检查在评估ICI-肺炎病人方面能起到多大的帮助需要进一步的研究。

> 对使用ICI的无症状病人筛查早期肺损伤有价值吗？

在没有干预的情况下，I级ICI-肺炎进展为更高级别的发生率仍然未知。专家意见指南推荐I级ICI-肺炎停药直至影像上肺炎得到解决。这种做法是否会改变疾病进程不得而知，尤其在考虑到有报道无症状病人继续进行ICI治疗并无进展的情况下。亚临床ICI-肺炎患者在新辅助ICI治疗后经过手术获得肺组织进行检查有助于我们理解I型ICI-肺炎。连续的肺功能测定和家庭指脉氧检测对博来霉素肺毒性的诊断和管理是有用的，但在ICI-肺炎上并未被广泛地研究。

> 使用ICI的病人感染发病率是多少？

ICI-irAEs病人发生感染相对来说很常见（31%），当需要使用免疫抑制疗法是感染就更为常见了（43.5%）。致命性感染的风险随着皮质类固醇、英夫利昔单抗、ICI联合用药而增加。这引起了几个有关感染在ICI-肺炎中作用的问题：1）感染是ICI-肺炎产生的危险因素还是只是增加了ICI-肺炎的严重程度/等级？2）ICI治疗本身是感染发生的危险因素吗？3）使用皮质类固醇和类固醇节制制剂治疗ICI-肺炎发生感染并发症的风险有多大？

> 对可疑ICI-肺炎要排除其他诊断，最佳的评估是什么？

当感染无法被排除，有症状的ICI-肺炎病人通常会同时给予抗菌药物和皮质类固醇，有需要的话还会加用免疫调节药。尽管ASCO/NCCN对诊断评价ICI肺炎推荐措施包括了对疾病感染原因的评价（包括鼻拭子，痰、血、尿培养等），但是用什么检测？哪些病人需要检测？支气管镜肺泡灌洗诊断感染的作用如何？这些问题都还是未知。此外，排除其他发生风险同样增高的潜在相似疾病也是有益、有用的，比如肺血管造影排除肺栓塞、超声心动图排除心肌炎和心包炎等等。

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建议的方法

ICI-肺炎报道的诊断结果不尽相同，除了ICI-肺炎本身临床和影像学表现多变这一因素，这也可能是研究设计、病人的纳入、人为的报告方式的不同所导致的。使用共同的尺度和术语来报告可以增加未来ICI-肺炎研究的影响力。（表3）常规使用诊断性检测，尤其是支气管镜评价用来排除肺疾病，可以推动ICI-肺炎研究向前发展。

五、ICI-肺炎当前的管理和随访方法

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当前的证据和知识空白

ICI-肺炎的治疗主要是根据肺炎的临床分级，这种分级很大程度建立在治疗药物相关性过敏性肺炎的专家意见的基础上。建议的治疗包括停用ICI，系统性使用皮质类固醇，以及附加免疫抑制治疗的各种不同的推荐。这引起了几个方面的不确定性。1）最佳的剂量、用药时间、类固醇难治型ICI-肺炎免疫抑制治疗的种类，还没有定义。除了罕见的类固醇难治型病例，肺炎恶化的反弹、重燃效应在一些没有持续使用皮质类固醇，缺少进一步治疗指导的病人也有被描述。2）有限的回顾性数据表明皮质类固醇治疗可能会对肿瘤对ICI的反应产生负面的影响。3）ICI-肺炎好转或者解决后，鉴于观察到一些病人停药后对ICI仍有持久的反应，我们不清楚持续的ICI停药是否合适，还是应该继续用同一种或者另一种ICI。4）皮质类固醇治疗进一步抑制了免疫应答，增加了机会感染的风险。

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重点研究问题

> I级ICI-肺炎（无症状但是有影像学表现）的最佳管理是什么？

目前推荐的对无症状ICI-肺炎病人的管理包括ICI停药或者密切监控下继续用药，和/或对进展性ICI-肺炎用皮质类固醇治疗。但是，尚不清楚何种无症状的影像学表现意味着需要在病人管理上做出改变，治疗是否会改变疾病进程，以及治疗的剂量和时长是否会影响结果。我们不清楚仅有影像学的改变是否就算作是有临床重要性的ICI-肺炎，因此，我们也不清楚影像学改变上什么程度的好转算作是对治疗有反应，如果两者确实是相关联的话。以及，是否所有I级ICI-肺炎病人都要停药？这些病人如何去追踪？通过什么方法？多久一次？多长时间？这些我们都不清楚。

> II级或者更高等级的ICI-肺炎的最佳管理是什么？如何管控这些病人？

有症状的ICI-肺炎的治疗主要是停药，系统性使用皮质类固醇4~6周，类固醇难治型可以加用免疫抑制治疗。但是，皮质类固醇给药的最佳的时机、剂量、时长还不清楚。表型、影像和其他诊断性结果可以帮助我们弄清楚对治疗不同的反应，并且应当评估他们在指导治疗中的作用。相似地，功能性检测如肺功能测定、6分钟步行试验结合症状改善是否能帮助我们评估治疗反应也不清楚。对于ICI-肺炎康复患者，某些临床和生理学特征是否能够发现未来再次使用ICI后再次出现ICI-肺炎风险较高的患者同样也不清楚。

> 非类固醇疗法对类固醇难治型和类固醇依赖型ICI-肺炎是否有作用？

非类固醇疗法在多份共识声明中被推荐用于类固醇难治型ICI-肺炎，但是它的功效和使用时机仍然未知，目前对它的使用是从其他irAEs和药物引起的肺毒性的治疗推断的。同样地，我们也不清楚非类固醇疗法，比如英夫利昔单抗、环磷酰胺、IVIG对复燃或者类固醇依赖型疾病是否有用，以及治疗是否会负面影响肿瘤对ICI的应答。

> 皮质类固醇治疗是否会改变ICI-肺炎的结果？

正如ICI的有利影响来源于提升病人的固有免疫抗肿瘤反应，那反过来我们可以作出假设类固醇治疗会对ICI抗肿瘤效应产生负面影响，尤其考虑到有发现在PD-(L)1前使用皮质类固醇会使得治疗结果变差。此外，长期类固醇增加了感染的风险，并且也不会阻止纤维化肺病的进程，这两种情况都会使得结果恶化。类固醇累加相应和仅仅停药治疗进行比较，或者和靶向类固醇节制疗法进行比较，可以帮助我们回答这些问题。

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建议的方法

良好的设计、准确的维护、容易获得的登记数据是迫切需要的，因为来自数目相对较小的ICI-肺炎病人群体以及从其他肺毒性和irAEs治疗中推断得出的数据目前正在被用来定义ICI-肺炎的最佳治疗策略。建立这些登记数据时，我们必须要把ICI-肺炎和ICI-肺炎相似疾病都囊括进去，并且这些数据需要由一个至少包括免疫学、肿瘤学、呼吸病学、感染病学、病理学、放射学的多学科团队来组织。仔细地设计ICI-肺炎的临床试验，使用相同的诊断结果尺度，尽可能将不同的种族都纳入，这对于得出准确的结论至关重要。这包括了给予不同的、多学科参与的多机构的研究优先地位。建立新型的或者增加现有中心数据库的可及性是有必要的。

结论

ICI改变了癌症治疗，其广泛应用伴随而来的是irAEs的大幅增加，这使得对潜在严重的irAEs包括ICI-肺炎在内的准确识别，特征描述，治疗变得至关重要。本文中，多学科的专家组确认了重要的知识空白，这些空白亟待处理以保证ICI-肺炎领域的进展，同时也提出了未来研究的标准化方法（表5）。专家组确立了这一领域的关键挑战，包括进一步定义和改进描述ICI-肺炎的术语，确认ICI-肺炎的生物学机制，定义危险因素，明确ICI-肺炎的最佳诊断和管理策略。鉴于ICI-肺炎的复杂性，多学科的协作对提升研究质量、缩小知识空表至关重要。此外，确立多机构研究优先地位，扩大并增加大中心数据库的可及性能够提升多样性和影响力。希望这份声明能够提供一个综合的框架，从中临床和转化团队可以处理这些问题，来提升对ICI-肺炎病人的关怀。

【表1】免疫检查点抑制剂相关性肺炎概览

【表2】免疫检查点抑制剂相关性肺炎的生物学机制

【表3】免疫检查点抑制剂相关性肺炎研究中建议的观察要点和使用共同术语

【表4】危险因素和高危人群

【表5】免疫检查点抑制剂相关性肺炎：关键的研究问题和建议的方法

作者介绍

徐逸天

南京医科大学第一临床医学院2015级临床医学（五年制）在读本科生，南京医科大学附属苏州医院实习生，现已被北京协和医学院拟录取为中日友好医院2020级直博生，导师曹彬教授。