【原】Nature重大突破：诺奖技术iPSC首次同时培育出3种类器官（视频太炫酷了！）

医药魔方 2020-11-05

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在干细胞培养中，多器官整合是一个尚未解决的关键挑战。一直以来，科学家们只能利用诱导多能干细胞（iPSC）单独培育特定的器官（2012年的诺贝尔生理学或医学奖授予了iPSC技术）。

科学家们首次在实验室中培育出了三类器官系统（three-organoid system），这是研究人类发育的重要一步。（图片来源：Nature）

9月25日，Nature杂志发表了一项突破成果，来自美国和日本的研究团队在世界上首次利用诱导多能干细胞成功同时培育出了三种互相连接的类器官，包括肝脏、胰腺和胆管[1]。

视频太炫酷了！（来源：辛辛那提儿童医院、东京医科齿科大学）

此前，人类类器官（类器官是源自干细胞的微小三维组织培养物，可执行在全尺寸器官中发现的多种细胞类型的功能）的发展已经为科学研究提供了重要支持，但由美国辛辛那提儿童医院的Takanori Takebe博士带领的团队获得的这一新进展使得科学家们能够研究人类组织是如何协同工作的。此外，这一重大突破还可能会开始减少对基于动物模型的药物研究的需求，加速医学研究的发展。

Takanori Takebe博士（图片来源：辛辛那提儿童医院）

2016年，32岁的Takebe博士加入了辛辛那提儿童医院，并同时在日本东京医科齿科大学任职。2011年从医学院毕业的他原本计划成为一名肝脏移植外科医生，但当了解到供体器官供应与需求之间的巨大缺口后，他决定为解决这一瓶颈做些事情。

在之前的研究中，Takebe博士已经开发出了一种能产生大量“肝芽”（liver buds，肝脏类器官的早期形态）的方法。他还培育出了能够反映疾病（如脂肪性肝炎）状态的肝脏类器官。

在这项新研究中，Takebe博士团队的目标是利用干细胞同时培育出多个器官。他们设计了一种方法，用以产生器官形成之前对应的组织（pre-organ formation stage tissues）。具体来说，研究者们从人类皮肤细胞出发，将它们转换为原始的干细胞，然后引导和刺激这些干细胞形成两个非常早期的细胞“球状体”（"spheroids" of cells），粗略地称为前肠和中肠。

图片来源：辛辛那提儿童医院、东京医科齿科大学

在人类发育过程中，这些细胞“球状体”在胚胎发育非常早期的阶段就已形成了（具体为妊娠期第一个月的后期）。随着时间的推移，这些球状体会合并并变为器官，而这些器官最终会变成消化道。

在实验室中培育这些“球状体”是一个复杂的过程，需要在正确的时间使用正确的“原料”。在经过大量工作获得前肠和中肠这两个“球状体”后，Takebe博士等接下来将它们紧挨着，放在一个特殊的实验室培养皿中。两个“球状体”被悬浮在一种通常被用来支持类器官生长的凝胶中，然后被放置在一层薄膜上，薄膜覆盖着一组精心混合的生长培养基。

图片显示了肠道类器官开始成形的关键时刻：从两个“球状体”过渡到融合的proto-gut（这一结构显示了肝脏、胰腺和连接胆管的早期形成阶段）（图片来源：Nature；DOI：https:///10.1038/s41586-019-1598-0）

接下来，研究小组所做的事情就是观察。他们发现，来自每个“球状体”的细胞在两者的边界相遇后开始转化，将自己以及对方转化为更特化的细胞。接着，很快地，融合的、不断变化的球体长出分枝，形成了属于特定器官的新细胞群。在70天的时间里，这些细胞继续演变成更精细、更独特的细胞类型。最终，形成的迷你肝-胆-胰类器官（hepato-biliary-pancreatic organoid）开始处理胆汁酸，就好像它们在消化和过滤食物一样。

图片来源：辛辛那提儿童医院、东京医科齿科大学

论文第一作者Hiroyuki Koike说：“这完全出乎意料，因为我们原本认为，需要添加某些成分或需要其它因素来推动这一过程。然而，没有试图控制这一生物过程导致了我们的成功。”

辛辛那提儿童医院干细胞和类器官医学中心主任Aaron Zorn博士认为，Takebe博士团队获得整合的器官系统是一项真正的突破，不仅将为研究正常的人类发育提供前所未有的机会（相比分开培养出的三个类器官，一个相连的类器官系统能够提供更多的信息），同时还将对疾病诊断和治疗产生重要影响（举例来说，目前的肝脏再生医学途径缺乏胆管连通性，而多类器官移植系统有望解决这一问题）。