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在刚刚举行的ESMO 2019 年会上，尼拉帕利作为一线维持治疗的临床试验结果又不负众望，展示了广谱的抗癌效果。但是，要看懂这个临床试验，还得等到大阅兵之后。 PRIMA临床试验：疾病进展或死亡的风险降低了38％！ 这个名字叫做PRIMA的临床研究，是在初治晚期卵巢癌患者中进行的。 卵巢癌是一种比较常见的妇科恶性肿瘤，中国每年的新增病例为5万人，死亡病例为2.2万人。 对卵巢癌的药物治疗，长期以来只有化疗。对于进展期的患者，一线治疗药物治疗是含铂化疗。 在这个试验中，患者分成了两组，对照组只是接受含铂化疗，而实验组在接受含铂化疗后，又继续使用尼拉帕利作为一线维持治疗。研究结果显示，经过尼拉帕利治疗后，患者发生疾病进展或死亡的风险降低了38％，治疗效果明显优于对照组。 根据癌细胞的基因修复功能，卵巢癌患者可以分为几种亚型：BRCA基因突变型、BRCA基因正常但有其他同源重组缺陷型（其他HRD型）、无同源重组缺陷型（HRD阴性型）。前面两种亚型的癌细胞，基因修复的功能都有缺陷，而最后一种亚型，可以认为其基因修复功能是正常的。 该临床试验最重要的结果，是发现不管哪种亚型的卵巢癌患者，尼拉帕利都展现出了明显的治疗效果：
因为这个研究的结果很重要，有望改变目前的临床实践，论文也就同时发表于《新英格兰医学杂志》[1]。 看了大阅兵，就容易理解这个临床试验的意义了 在国庆70周年大阅兵的仪式上，大家注意到一辆空的检阅车。 (请大家脑补一下直播截图） 大多数人此时都会迷惑不解，难道是想说咱们很富了，车都需要两辆，开一辆，空一辆？ 等到看清楚“1949”这个车牌，才恍然大悟：这辆空车，是留给先烈的。 先烈打下了江山，但是没有看到今天的江山。只有通过这样的方式，才能让先烈看到这盛世正如其所愿。 借用这个阅兵式，可以引申解读一下PRIMA临床试验为什么需要分成两组。 这个试验里入组的患者，都是病理期3期或者4期的患者，都需要化疗来治疗。化疗，就是对癌细胞摧枯拉朽的革命，可以说是打下了卵巢癌治疗的江山，但是因为是比较激进的治疗手段，正常的细胞也会受到损伤，副作用也不小。 而且因为化疗的作用有限，患者病情容易复发。一但复发，就需要再次化疗。 尼拉帕利走的是“坐江山”的套路，是一种维持治疗，目的是为了减少复发、延长生命，也可以说是为了达到治疗的“盛世”。 所以，阅兵仪式上的那辆空车并不是浪费，临床试验里的对照组也不是浪费。不但不浪费，而且很关键。 而只有通过对比两组治疗方式，才能知道化疗能达到什么样的效果，也才能看出尼拉帕利延迟复发的效果如何。 临床试验结果表明，整体上对照组的中位无进展生存为8.2个月，也就是说，这些进展期卵巢癌患者在化疗之后，有50%的人在8个月内就会发生病情进展，不得不再次化疗。 而如果在化疗之后进行尼拉帕利维持治疗，中位无进展生存就延长到了13.8个月！ 图：PRIMA临床试验PFS生存曲线（来源：文献1） 从健康人的角度，可能很难理解这点治疗优势，不明白半年左右的提高为什么能够被称作“盛世”。 但是如果从患者的角度看，每一个疾病没有复发的日子，都是盛世！她们不用被病痛折磨，也不用死扛化疗的副作用。 说是盛世，其实并非没有危险，只是感慨一步步走到今天不容易，值得珍惜！ PRIMA临床试验的看点一：广谱！ 尼拉帕利这个药物，属于PARP抑制剂，虽然不是第一个PARP抑制剂药物，但尼拉帕利有一个特点：广谱！ PARP抑制剂一开始出现的时候，发现只是对有BRCA突变或者基因修复功能缺陷的癌细胞有治疗效果[2]。 BRCA在人体里的正常功能，是修复基因在复制过程中出现的错误。这个功能很重要，如果BRCA出现突变，基因修复功能受到影响，就容易发生癌症。美国好莱坞影星安吉丽娜就有这个家族性遗传突变，也正是因为有这个突变，她娘家出现了不少癌症患者，包括因卵巢癌去世的妈妈和因乳腺癌去世的小姨，以及得前列腺癌的舅舅、得汗腺癌的外公。 为了预防乳腺癌，安吉丽娜在2013年作了双侧乳腺切除。两年后，她又手术切除了卵巢和输卵管，以预防卵巢癌。 总之，这个BRCA基因的突变，是一个很糟糕的突变。但是，上天在给你关上一道门的时候，也会打开一道窗！研究发现，正是在这些有BRCA基因突变的患者中，PARP抑制剂的抗癌效果才更好。 为什么呢？ PARP抑制剂的功能是阻碍癌细胞里的基因修复，如果把癌细胞想象成一个运输系统，PARP抑制剂就是铁道游击队。但是，PARP抑制剂刚把铁道破坏掉，癌细胞的基因修复系统就会很快进行修复。 但如果BRCA有突变，或者其他的基因修复系统有缺陷(如HRD)，铁路的修复就不容易进行，就会导致运输系统的瘫痪，癌细胞就会死翘翘。 所以，PARP抑制剂一开始的适应症，是有BRCA突变的患者，只有这些患者才能用。 但是尼拉帕利是不一样的烟火，其治疗效果显示了广谱性，即便是没有BRCA突变、基因修复功能正常的患者，也能展示效果。正是因为如此，在2017年，尼拉帕利就被美国FDA批准，成为了第一个所有铂敏感复发卵巢癌患者都可以用的维持治疗药物。 而这次PRIMA临床研究则更进一步证实，即便是在一线治疗中，不管有没有基因修复缺陷，尼拉帕利对患者是来者不拒，都能显示出治疗效果，整体上把疾病进展或死亡的风险降低了38％。 当然了，如果是有突变，尼拉帕利治疗效果会更好。PRIMA试验结果表明，对于HRD型的患者，对照组的中位无进展生存为10.4个月，而进行尼拉帕利维持治疗后，中位无进展生存提高到了21.9个月，翻了一倍！ 因为广谱，即便是没有BRCA突变、没有同源重组缺陷型的患者，在化疗之后都有了一个治疗选择：尼拉帕利维持治疗。从实际发生的比例看，有一半的卵巢癌都属于这样的情况。本来没有什么治疗办法的，如今多了一个治疗选项，这是一件很好的事。 总之，尼拉帕利太强大，感觉就是嫌上天窗口开得不够大，直接把它改造成了一道门！ PRIMA临床试验的看点二：一线！ 尼拉帕利的广谱性优点，其实不是新鲜事了。之前尼拉帕利在美国、欧洲都获得了批准，用于对含铂化疗完全或部分缓解的复发性上皮卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者的维持治疗，并且已于2018年10月在香港获批上市。 但是，这已经批准的适应症里，有一个关键词：复发！虽然治疗的患者来者不拒，但必须等到复发以后。 也就是说，如果一个患者被查出是卵巢癌，在接受了手术和含铂化疗后，还不能马上就使用尼拉帕利，需要等待复发，要在复发之后再次使用化疗，等获得缓解之后才能使用尼拉帕利。 目前已经批准的适应症，是二线以后的维持治疗。 能不能不用等待复发，直接在一线化疗后就直接使用尼拉帕利呢？ FDA的回答只有一个：Show me the evidence! (拿出数据来) 之前二线适应症获得批准，是因为二线的临床试验获得了成功！ 而刚刚公布数据的PRIMA，就是一线辅助治疗的临床试验，如今获得了成功，意味着对卵巢癌的临床治疗方案将会有所改变。一但一线使用获得批准，患者在初诊之后经过手术和含铂化疗，不用等待复发，就可以直接单独使用尼拉帕利作为维持治疗！ PRIMA临床试验的看点三：单药！ 尼拉帕利的这个最新的临床试验结果，还有一个看点：单药。在完成化疗之后，患者只需要单独使用利拉帕利一个药物，就可以进行维持治疗。 要想靠单药维持治疗，这个药的效果需要很好才行。 就像三国时候，吕布能够单挑刘、关、张三个豪杰，全凭自己本事不错。 当然，有人肯定会问：癌症治疗不是古时候比武逞英雄，毕竟治疗的黄金时机比较重要，可不可以几个药一起上，从而获得更好的“盛世”？ 在现代医学里，药物能不能一起用，需要通过临床试验来验证。 如果不管是否有BRCA突变或其他HRD，晚期卵巢癌的一线维持治疗方案，目前单药的只有尼拉帕利可以显示出疗效。多药的方案也有，但并没有显示出更佳的疗效。 如果疗效上没有多少区别，显然单药是更佳的选择。为什么呢？ 首先，从药物的价格上看，因为这些抗癌新药目前都是专利药，药价不便宜，如果要作为长期维持治疗方案，同时使用两个以上的药，意味着价格会“强强联合”，可能会让患者受不了。 其次，虽然这些药物的副作用相对比化疗要少一些，但多少还是有的。几个药一起上，除了价格的强强联合，副作用也可能强强联合。 钱可能不是问题，但是副作用却可能是个大问题，让患者对治疗的依从性更加降低。 所以，如果单独一个药就能达到很好的维持治疗效果，真没有必要去用多个药。 PRIMA临床试验的未来关注点 PRIMA临床试验目前还在进行中，因为患者的治疗时间还不够长，总生存期数据尚未成熟，但是目前已经看到尼拉帕利治疗的总生存期有优于对照组的趋势。 但是，根据无进展生存期的数据，尼拉帕利就有可能获得批准，作为一线的治疗方案。 对于卵巢癌来说，化疗就是昨天，尼拉帕利是今天。 套用阅兵式的发言，卵巢癌治疗的昨天已经被化疗所建立，卵巢癌治疗的今天正在被尼拉帕利创造，卵巢癌的明天必将更加美好！ 没有昨天，就没有今天。 因为有今天，才可能有明天。 （作者：张洪涛，笔名“一节生姜”。宾夕法尼亚大学医学院病理及实验医药系研究副教授，研究领域：癌症的靶向治疗以及免疫治疗。著有科普读物：《吃什么呢？——舌尖上的思考》，《如果舌尖能思考》。可以谈最前沿的医学研究，也可以讲最通俗的故事。） |
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