免疫检查点抑制剂引起的皮肤毒性反应，该如何处理？

近年来获批上市的免疫检查点抑制剂能极大改善转移/晚期恶性肿瘤的应答率和生存时间。尽管这类药物的疗效令人印象深刻，但值得注意的是，它们还会诱导免疫相关毒性，影响多种器官，包括皮肤。2019年，发布在国际期刊《当代药物安全性》（Current Drug Safety）上的一篇综述，以伊匹单抗、帕博利珠单抗和纳武单抗为代表，梳理了这类药物引起的皮肤不良反应及其管理措施，供临床医生参考。

免疫治疗后多久
会出现皮肤毒性反应？

皮肤不良反应一般在开始免疫治疗后3.6周出现，通常在根据治疗指南进行谨慎监测和糖皮质治疗后的4-8周或14周内消退。

1

在开始伊匹单抗治疗后的前2-3周，通常就会出现皮肤不良反应，但不同患者发生时间最大相差17.3周，且呈剂量依赖性。

2

在开始PD-1/PD-L1抑制剂后的4-23周，往往就会出现皮肤不良反应，且常在第2个治疗周期后出现。据报道，从开始用PD-1抑制剂治疗到出现皮肤不良反应，有长达1年的延迟效应。

皮肤毒性反应的发生率高吗？

使用伊匹单抗治疗的患者，皮肤不良事件发生率为45-50%，帕博利珠单抗或纳武单抗为30-40%。

有哪些临床表现？

虽然两类免疫检查点抑制影响的是不同的免疫靶点（CTLA-4，PD-1/PD-L1），但所引起的皮肤反应类型是相似的，主要临床表现为：

• 斑丘疹/皮疹

• 瘙痒

• 白癜风

• 苔癣样反应

• 黏膜毒性

伊匹单抗引起的皮肤不良反应严重程度从轻微瘙痒（非皮疹）到中毒性表皮坏死松解症（TEN）和伴嗜酸性粒细胞增高和系统症状的药物反应（DRESS），后两者均是威胁生命的皮肤病。

PD-1抑制剂最常见的皮肤不良反应是苔藓样病变、白癜风和瘙痒。但当伊匹单抗与纳武单抗联用时，皮疹（55%）和瘙痒（47%）更常见。

目前已报告的与免疫检查点抑制剂有关的皮肤不良反应，如表1所示：

表1.免疫检查点抑制剂相关皮肤不良反应

如何处理皮肤毒性反应？

对于免疫检查点抑制剂引起的皮肤毒性，需要根据症状的严重程度进行处理。糖皮质激素（泼尼松龙或等效药）是主要治疗方法。一般治疗措施包括严格的防晒、支持治疗（补充液体和电解质、抗生素治疗等），严重皮肤不良反应的患者可能需要住院治疗。

 1级和2级皮肤不良反应的治疗 

• 轻度皮肤不良反应（1级和2级）可给予局部糖皮质激素（中、高剂量）和口服抗组胺药治疗。

• 持续性和长期2级皮肤不良反应，可使用全身糖皮质激素（泼尼松龙，0.5-1 mg/kg/24h，口服；或等效药），在一个月内逐渐增加剂量。

• 如果治疗一周后仍未改善，应按照3级皮肤不良反应来处理。在某些情况下，也应考虑短期内停用免疫治疗。

• 对1-2级皮肤不良反应，可以继续进行免疫治疗或跳过下次用药直至皮疹完全消退或改善至1级，以及全身糖皮质激素用药剂量≤7.5mg泼尼松龙（或等效药）。

• 持续性瘙痒可以用加巴喷丁、多塞平、米氮平或阿瑞吡坦治疗。

 3级皮肤不良反应的治疗 

• 除局部使用糖皮质激素和抗组胺药外，出现3级皮肤不良反应，应立即给予全身糖皮质激素（泼尼松龙，1-2 mg/kg/24h，口服或注射）治疗。

• 出现3级皮肤不良反应，建议暂时停止免疫治疗，直至皮肤症状改善至1级，然后根据患者的风险/获益比重新评估是否进行免疫治疗。

• 如果皮肤不良反应仍为1级且糖皮质激素剂量已经减少至10mg 泼尼松龙或等效药/天，治疗可在最后一剂免疫治疗后12周内重新开始。就糖皮质激素的用药而言，如果皮肤症状改善至1级，应在至少1个月的时间内缓慢减少用药剂量。

• 如果由于复发而不能减少全身泼尼松剂量至7.5-10 mg/天，应考虑永久停用免疫治疗。

4级皮肤不良反应的治疗 

• 出现4级皮肤不良反应，应永久停止治疗、采取支持措施，相关病例的应用也应停止。此时，高剂量全身糖皮质激素是必需的（泼尼松龙，1-2mg/kg/24h，口服或注射），应在至少一个月的时间内逐渐减少用药剂量（同3级处理建议）。

• 对于4级皮肤反应恶化或对症治疗5-7天效果不佳的患者，可能还需要额外的免疫抑制治疗（英夫利西单抗，霉酚酸酯，环孢菌素）。

• 需要永久停用免疫治疗的严重威胁生命的皮肤反应：全身剥脱性皮炎，全层皮肤溃疡，溃疡性或大疱性皮炎，皮肤坏死和史蒂芬斯-强森症候群（SJS）或中毒性表皮坏死松解症（TEN）。急性全身性发疹性脓疱病和DRESS综合征也是危及生命的严重皮肤反应，也需要永久停用免疫治疗。

 不常见皮肤反应的治疗 

• 自身免疫性疾病，如疱性类天疱疮，可选择局部用药和口服激素治疗。

• 结节病的治疗也是如此（局部用药和口服激素治疗）。

• 对于寻常型银屑病，建议进行局部使用激素以及维生素D类似物或UVB（中波紫外线）治疗。

小 结

1

免疫检查点抑制剂引起的皮肤反应通常在开始治疗后的3-4周出现，发生率30%-50%，皮疹和瘙痒比较常见。

2

糖皮质激素是主要治疗药物，根据严重程度不同，可局部用药或全身用药。皮肤不良反应严重或激素治疗效果不佳的患者还需额外的免疫抑制剂治疗。

3

1级和2级皮肤反应，给予适当的对症治疗后可继续进行免疫治疗。3级应暂时停药，待皮肤症状改善后可重新开始治疗。4级则应永久停止免疫治疗。

  参考文献  

Plachouri KM, Vryzaki E, Georgiou S. Cutaneous Adverse Events of Immune Checkpoint Inhibitors: A Summarized Overview. Curr Drug Saf. 2019;14(1):14-20.