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在结直肠癌领域，出现过RAS、BRAF、Her-2、dMMR、以及一些未知的基因突变。其中RAS突变占结直肠癌患者的40-45%，不能从抗EGFR单抗药物受益；Her-2患者的阳性比例非常小，近期发现部分晚期患者可以从抗Her-2治疗获得一定效果；dMMR（或MSI）患者从免疫治疗PD-1、PD-L1受益非常显著。 
那么，dMMR（或MSI）患者是不是能够直接略过化疗而直接选择PD-1抑制剂治疗呢？ 化疗是结直肠癌患者的药物治疗的首选，即使有某些基因突变显示可能从靶向药中获益，但是通常也要在一线联合化疗使用。
我们必须了解一下常见结直肠癌的化疗组合方案： - FOLFOXIRI（氟尿嘧啶、亚叶酸钙、伊立替康、奥沙利铂）
另外，对于无法耐受高强度化疗或者不需要多药物联合化疗的患者可以采用单药化疗，例如单药氟尿嘧啶化疗（卡培他滨最常见）。MSI-H的结直肠癌患者化疗无获益！
目前，接受5-氟尿嘧啶（5-FU）为基础的化疗是各个不同分期结直肠癌患者的标准选择，对于联合用药的方案就要看患者分期、淋巴结转移情况、年龄、身体状况及基础疾病等情况来综合考虑。结直肠癌的发病机制涉及基因组不稳定性，大约15％的肿瘤表现出一种称为高频微卫星不稳定性（MSI-H），由于DNA失配修复系统功能的丧失（dMMR）；另一些患者表现为大肠癌非MSI-H，他们具有保留的DNA错配修复功能，被称为微卫星稳定（MSS）。有证据表明，与MSS肿瘤患者相比，具有MSI-H的其结直肠癌患者不能从5-FU的化疗中获益，即没有生存期延长。体外研究证据支持这些发现，因为MSI-H结肠癌细胞系与MSS细胞系相比对5-FU更具抵抗性。更具体地说，已经证明DNA错配修复系统（MMR）的成分可以识别并结合到5-FU药物中，这可能是诱导细胞死亡的触发因素。具有MSI-H的结直肠癌患者已经失去了完整的DNA错配修复系统成分，因此没有机会结合到5-FU类化疗药物中，也不会诱导细胞死亡。所以，MSI-H的患者使用5-FU化疗药治疗也不会诱导癌细胞死亡，可能无法从5-FU药物治疗中受益。2019年CSCO指南中特别指出：所有II期结肠癌患者必须要进行错配修复蛋白（MMR）检测，检测结果显示dMMR或MSI-H的患者可能预后良好，且不会从单药5-FU的辅助化疗中获益。需引起注意！2019CSCO指南建议：采用免疫组化方法检测4个常见的MMR蛋白，包括：MLH1、MSH2、MSH6、PMS2。只要这4个蛋白里面任何1个蛋白是表达缺失的，肿瘤就属于dMMR，这是错配修复功能缺陷。如果4个蛋白全部是阳性表达的，肿瘤是pMMR，就是错配修复功能完整。2019CSCO指南建议：采用美国国家癌症研究院（NCI）推荐的5个微卫星位点（BAT25、BAT26、D2S123、D5S346和D17S250）检测。通常用PCR的方法可以检测肿瘤细胞DNA中微卫星位点（微卫星是短DNA序列的串联重复序列，目前随着NGS（二代测序）的推广应用，除了传统的PCR检测之外，也可以在NGS平台上检测微卫星状态。了解国内外权威的NGS基因检测机构，可咨询400-626-9916。且结直肠癌的病理诊断原则中，II级推荐免疫组化检测错配修复蛋白（MMR）的表达情况及MSI检测。一般而言，dMMR相当于MSI-H，pMMR相当于MSI-L或MSS,所以，只要检测其中一项就可以了。2017年5月，美国食品药品监督管理局(FDA)批准Keytruda (Pembrolizumab，派姆单抗)用于包含结直肠癌在内的所有具有MSI-H/dMMR的实体瘤患者的治疗。2017年8月1日，FDA加速批准 OPDIVO (Nivolumab，纳武单抗)用于治疗12岁及以上，经氟嘧啶，奥沙利铂和伊立替康治疗后进展的dMMR和MSI-H转移性结直肠癌患者。近年来，对于MSI的研究已经越来越重视，特别是在结直肠癌中，可以通过对于这些肿瘤基因的标记，来对肿瘤进行早期诊断、早期预防及制定不同的用药策略。
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