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代华平:特发性肺纤维化与肺癌相伴难分、预后不良,国际指南有何处理意见?

2019-10-19  洞天禅悟

一、特发性肺纤维化的危害

特发性肺纤维化(IPF)定义:是一种主要累及肺脏的慢性、进行性纤维化性间质性肺炎,HRCT/病理特征性表现为普通型间质性肺炎(UIP)。多发生于老年,病因不明,是特发性间质性肺炎(IIP)的常见类型。

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IPF危害:不亚于肿瘤

IPF发病率和患病率分别为6.8~16.3/10万和14~42.7/10万,呈上升趋势;无特别有效的治疗方法,预后差,死亡率高52.4 vs 3.64 /千人年;造成比较大的社会经济负担,直接住院花费远大于同期住院其他呼吸疾病。国内单中心研究资料同样显示近10多年来ILD住院病例呈明显增高的趋势,其中IPF是最常见的ILD,1年、2年和5年生存率分别为61%、52%和39%。IPF的5年生存率低于一些常见恶性肿瘤,如膀胱癌、乳腺癌、结肠癌、肾癌等,5年病死率高于常见恶性肿瘤,如:膀胱癌、肾癌等。

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IPF与肺癌:临床相伴难分

IPF患者中肺癌比例为 4.4%~48%,肺癌患者IPF的比例为 2~8%。

抗肿瘤药物具有抗纤维化作用,但一些抗肿瘤治疗又可以引起肺纤维化,如化疗、放疗、靶向、免疫治疗。
IPF随着病程延长,发生肺癌几率增高,IPF 1年、5年、10年的肺癌累计发生率分别是3.3%、15.4%和54.7%。IPF诊断后发生肺癌的中位时间是30个月。一个研究利用韩国全国健康数据库,回顾分析自2009年开始5年内肺癌发生情况,发现ILD患者,尤其IPF患者肺癌的发生率高于普通人群,甚至慢阻肺患者。

二、特发性肺纤维化发生肺癌的机制

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危险因素:IPF与肿瘤共享

IPF与肺癌有共同的危险因素,老年、男性、环境暴露和吸烟。

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病理生理学基础:IPF与肿瘤相似

肿瘤是肿瘤细胞的异常增生。IPF是成纤维细胞的异常增生,被认为是局限于肺部的肿瘤增殖性失调疾病。

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细胞生物学行为:IPF与肿瘤共享

肿瘤发生中涉及的遗传变异,表观遗传改变,细胞无序增殖,组织浸润,信号传导途径异常等也存在于IPF。如抑癌基因PTEN是脂质磷酸酶活性和蛋白磷酸酶活性的双重特异性磷酸酶,PTEN突变、缺失、失活见于胶质母细胞瘤、前列腺癌、乳腺癌、肺癌等。我们研究发现PTEN在IPF肺组织的成纤维细胞灶,尤其a-SMA 高表达的肌成纤维细胞内表达明显降低甚至缺失,同时USP13表达呈一致性降低。我们还发现IPF患者外周血 CEA、CA199、CA125明显升高。

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IPF增加肺癌发生的风险

IPF使肺癌发生风险增加7.3~14.1倍。蜂窝肺区鳞状上皮化生明显。癌症容易发生在肺外周和下叶,IPF的疤痕区,与IPF肺纤维化病变一致。目前IPF 发生肺癌的机制认识概括如下:1)成纤维细胞「瘤化」, 2)肺癌的间质化, 3)肿瘤信号通路活化。

三、特发性肺纤维化肺癌的诊断

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危险因素 

老年、男性、吸烟是IPF 、肿瘤,更是IPF合并肿瘤危险因素。

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IPF并肺癌的临床特征

我们研究发现较单纯IPF,IPF合并肺癌更易出现胸痛、咯血和消瘦。胸部CT除了网格蜂窝影外,可见结节或肿块及纵隔淋巴结肿大。如这个病例,男性,56岁,咳嗽喘憋2年,双下肺可闻及Velcro啰音,胸部HRCT符合UIP,诊断IPF。1年后右下肺胸膜下蜂窝区出现结节,经CT引导肺穿刺病理诊断「腺癌」。

还有另外一例肺纤维化合并肺气肿患者,右下肺蜂窝区肿块伴空洞,病理诊断「肺鳞癌」。

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IPF:肺癌的病理类型

IPF合并肺癌的病理类型和普通人群患肺癌的病理类型相似,男性中鳞状细胞癌最多见,占47%;女性中腺癌最多见,占64%,其他支气管肺泡癌、小细胞癌、大细胞癌和复合癌也可见。

有项研究显示了632例IPF患者中70例发生肺癌者的回顾分析结果:肺癌发生频次 25.2例/1000患者年,82.9%的肺癌发生于肺外周,75.7%的肺癌临近UIP区域,确诊肺癌后1、3、5年全因病死率分别为53.5%、78.6%和92.9%。我们的病例资料分析显示肺癌主要位于肺下叶和外周——肺纤维化程度较重的区域,肺癌病理类型主要是腺癌。CEA和CA125升高是IPF并肺癌的较好预测指标。

四、特发性肺纤维化肺癌的治疗与预后

回顾分析研究显示IPF合并肺癌的治疗与肺癌类似,I期:手术治疗占63.6%,最佳支持治疗占36.4%;II期:手术治疗28.6%,化疗28.6%,最佳支持治疗42.9%;III期:手术治疗20%,化疗40%,放疗5%,最佳支持治疗35%;IV期:手术治疗4.8%,化疗19%,最佳支持治疗76.2%。IPF病程越长,肺癌的发生率越高,合并肺癌增加IPF的死亡风险近3倍。IPF合并肿瘤与IPF比较,1年存活为78% vs 92%,3年存活为52% vs 70%,中位存活:38.7m vs 68.9m。

因此,IPF合并肺癌的治疗也引起了关注,法国、日本在IPF指南中提出了IPF合并肺癌的处理意见,概括为:

1)在确诊IPF的患者人群,注意监测肺癌的发生;
2)建议吸烟患者戒烟,并告知戒烟相关辅助措施;
3)建议每年进行CT扫描,CT检查可同时检出肺癌,这尤其对肿瘤局限且肺功能允许手术的患者意义重大;
4)在既确诊IPF又确诊肺癌的患者,推荐将IPF纳入治疗决策之中;
5)关于手术治疗,由于手术有基础肺功能要求,也可能诱发AE-IPF,因此,需要进行个体化精细评估,权衡利弊后决策,目前也不清楚术前试用抗纤维化预防是否有用?
6)关于化疗,化疗可能诱发AE-IPF、呼吸衰竭,需要充分评估,遵循肺癌治疗指南,采取个体化治疗。
7)关于放疗,由于可以引起放射性肺炎、纤维化和AE-IPF发生,原则上尽量避免放疗。
8)靶向治疗和免疫治疗,络氨酸酶抑制剂和免疫治疗均可诱发ILD,应权衡利弊,以精准医学指导个体化治疗,避免不适当的药物暴露。

小结

IPF合并肺癌临床不少见,叠加加重不良预后;CT动态随访有利于早期发现IPF合并肺癌,病理类型以鳞癌、腺癌为主,多位于下叶或外周,肺纤维化明显部位,IPF早期诊断,早期治疗,可能有利于减少肺癌发生?进行肺癌确诊与治疗时,需要注意有引起IPF急性加重的风险,应该掌握个体化、综合处理原则。关于IPF合并肺癌,还有许多问题,需要进一步开展临床和基础研究。

作者介绍

代华平

主任医师,教授,博士生导师;中日医院呼吸与危重症医学科三部主任;中华医学会呼吸病学分会常务委员兼秘书,间质性肺疾病学组组长。

本文完

编辑:《呼吸界》Jerry

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