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哈佛医学院团队今天发表在《自然》杂志上的一项研究成果，让奇点编辑部High到了极点。 但是，我们很快就为我们的不理智后悔了。 因为哈佛的Bruce Yankner教授等发现，神经元的兴奋程度是决定寿命长短的主要因素，兴奋程度高的人寿命较短，而长寿的人神经兴奋程度较低[1]。（如此看来，我们似乎要为刚才的冲动付出一定的代价） ▲ Bruce Yankner教授（https-//yankner.hms.harvard.edu/people） 据了解，这是科学家第一次发现神经系统活动影响人类寿命的证据。不仅如此，Yankner教授团队还揭示了背后的分子机制：REST基因（这个基因的名字很有意思）表达上调，降低神经系统兴奋性，调节胰岛素和胰岛素样生长因子（IGF）信号通路，促进长寿。 这个作用机制的后半段，竟与热量限制如出一辙。 ▲ 作用机制图：a是线虫，b是哺乳动物 （https://www./articles/d41586-019-02958-x） 同期发表于《自然》杂志上的评论性文章，给予这个研究高度的评价[2]。在科学家看来，神经活动与寿命有关，那是存在于神话传说中的事情。 事实也确实如此。在中国的传统文化中，那些长生不老的神仙们，都是六根清净，没有七情六欲，还能不吃不喝的主。不过，对于几千年前的人类是如何有这种神奇的认识的，不在本文的讨论范围之内。 所以啊，我们暂且就此打住，先来看看现代的科学家是如何研究衰老与神经的。 ▲ 该图片由truthseeker08在Pixabay上发布 首先，衰老会影响神经系统，这虽然是常识，但是背后的分子机制还没摸清楚[3-5]，阿尔茨海默病等衰老相关的神经退行性疾病，就是明证。 其次，实际上已经有一些科学家观察到：神经系统的信号可以影响生命体的衰老速度[6，7]。例如，消除线虫体内特定的神经元，就可以改变线虫的寿命[8-10]；胰岛素/IGF信号减少带来的寿命延长，可以通过恢复特定神经元的功能消除[11]。 显然，神经和衰老之间是有千丝万缕的联系的，无论正反。 只不过，这背后的机制还不为人知。而且，之前的研究最多就是探索了特定神经元存在或者不存在，与线虫的寿命相关。并没有人研究神经系统的活动状态，是否会影响衰老的进程，连线虫相关的研究都没有，更别提哺乳动物，甚至是人了。 ▲ 该图片来自Pixabay Yankner团队的想法是，既然大家都对神经与衰老之间的关系感兴趣，尤其是人体内是否存在这样的关系。那就直接研究人体得了，毕竟之前已经有研究表明，大脑基因的表达变化，可以将年轻人与老年人区分开来[12]。 感谢时代的进步，让百岁老人越来越多；感谢技术的进步，让系统地研究大脑成为可能。 Yankner团队找到了三个已知的大脑转录组队列研究：ROSMAP[13]，CommonMind Consortium[14]，和Gibbs[15]。这三个队列里面的老年人在去世时都没有认知问题，年龄从60岁到100多岁都有。 然后他们分析比较了长寿组（85岁以上）和非长寿组（80岁以下）基因表达的差异。研究结果让研究人员大吃一惊：与80岁前去世的老年人相比，85岁以后去世的老年人神经兴奋相关基因表达量显著降低。 研究人员认为，这个结果暗示，长寿可能与神经兴奋性较低有关。 ▲ 不同年龄段大脑基因表达差异的对比 看到这里，很多读者应该都发现了一个问题：上面观察到的现象到底仅仅是相关性，还是有因果关系？ 研究人员也在第一时间想到了这个问题，并在研究衰老的模式生物线虫中，探索了神经兴奋性与衰老之间的关系。为了保险起见，研究人员从遗传、分子和细胞的角度，在线虫身上开展研究。 结果证实：改变神经的兴奋性确实会影响寿命，抑制就延长，增强就缩短。 那么这背后的机制又是什么呢？ ▲ 在线虫中的研究，干预神经元兴奋性对线虫寿命的影响 早在2014年，Yankner团队就注意到了REST蛋白在老年人大脑中的作用[16]，许多基因的表达受这个REST蛋白的调控，而且REST蛋白对大脑有保护作用。 那么，会不会是REST在背后操纵这一切呢？ 回头一看数据，好像还真是。在那些神经兴奋相关基因表达下调的长寿人群中，都发现了REST基因大量表达的痕迹。而且，那些基因的表达下降确实与REST基因表达上升呈正相关。 为了更直观的证明这一点，他们又在小鼠体内展开了研究。比较敲除REST基因的小鼠和野生型小鼠大脑神经兴奋程度。结果明确无误地告诉研究人员：REST可以全面抑制神经系统活动，并防止大脑过度兴奋。 ▲ 小鼠大脑神经活跃图。上图：有REST，下图：没有REST 在后续的研究中，研究人员发现，REST蛋白的大量存在，会降低神经元的兴奋性，而这种降低又会激活FOXO1蛋白（线虫体内是DAF-16）这个胰岛素/IGF信号通路下游分子的表达，最终起到了延长寿命的作用。我们都知道，热量限制的抗衰老作用，也是通过影响胰岛素/IGF信号通路实现的。 而且，研究人员还发现，他们的这个研究与之前的一些研究有暗合之处。例如，抗惊厥药乙琥胺和丙戊酸可以延长线虫的寿命[19-21]。 总之，研究人员认为，激活REST或者降低神经元的兴奋性可能是减缓人类衰老的一种方法。 不过，虽然神经过度兴奋会表现为肌肉抽搐、情绪波动和思想变化等，但是这个研究还不能告诉我们，个人的行为、思想和情绪是否会影响寿命。 也就是说，奇点糕对一开始过度兴奋的担忧，可能实属多虑。 尽管如此，这也不影响科学家从人类行为的角度去探讨长寿这个问题，毕竟从分子分子机制上是可行的。 最后，我想说的是，衰老真的是非常复杂的。如果你想全面了解科学家在衰老领域的研究最新进展，紧靠这一篇文章是不够的。这个时候你就需要订阅我们新鲜出炉的《医学趋势50讲》了，这个音频栏目，系统地帮你复盘了衰老领域最前沿的研究进展，真的不容错过。 编辑神叨叨 全体奇点糕呕心沥血呕心沥血呕心沥血打造的重磅音频课程《医学趋势50讲》终于上线了。我们一口气帮你同步了全球医学前沿领域最重磅的进展。只需500分钟，让你彻底搞懂最重磅的医学前沿进展。 课程亮点如下：
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