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糖的异生（gluconeogenesis）是指机体将非糖物质转变为糖。主要用于维持血糖恒定，满足组织对葡萄糖的需要。人体糖的储备有限，而且储量最大的肌糖原只供本身消耗，肝糖原不到12小时就会耗尽，这时必需通过异生补充血糖，以满足脑和红细胞等对葡萄糖的需求。 糖异生的过程基本是酵解的逆转，但有三步不同，分别对应糖酵解的三个关键步骤。其中的第一步是由丙酮酸生成磷酸烯醇式丙酮酸（PEP）。酵解中丙酮酸激酶催化的反应ΔG是-7.5 kcal，所以生理上是不可逆的，所以糖异生时需要用两个高能键来推动。 具体过程首先是线粒体中的丙酮酸在丙酮酸羧化酶（PC）作用下生成草酰乙酸。催化过程需要生物素和镁离子，并消耗一个ATP。此酶是别构酶，受乙酰辅酶A调控，缺乏乙酰辅酶A时无活性。ATP含量高可促进羧化。此反应也可作为三羧酸循环的回补反应。 糖异生在细胞质中进行，草酰乙酸又无法直接通过线粒体膜，所以要先转化为苹果酸，进入细胞质后再氧化成草酰乙酸。反应由苹果酸脱氢酶催化，同时带出一个NADH，可用于异生中3-磷酸甘油酸的还原过程。  丙酮酸生成PEP，引自百度图片 草酰乙酸被磷酸烯醇式丙酮酸羧化激酶（PEPCK）催化生成PEP，由GTP提供磷酰基。胰高血糖素、肾上腺素、糖皮质激素可增加肝脏中的酶量，胰岛素相反。 PEP的生成共消耗2个高能键，所以比酵解更易进行。之后的反应除了PFK和HK催化的两个关键反应外，都是酵解反应的逆转。 果糖二磷酸酶（FBP）催化果糖-1，6-二磷酸水解为果糖-6-磷酸。FBP是别构酶，受AMP和果糖2，6-二磷酸抑制，被ATP、柠檬酸和3-磷酸甘油酸激活。这个反应是酵解和异生的主要调控位点。 6-磷酸葡萄糖的水解由葡萄糖-6-磷酸酶（G6PC）催化。此酶存在于肝和肾，其它组织没有。所以只有肝和肾可通过异生调节血糖。不过也有研究报道大脑星形胶质细胞具有活性的葡萄糖-6-磷酸酶复合物，推测星形胶质细胞可以通过糖异生为大脑提供内源性葡萄糖（J Biol Chem. 2005）。  酵解、异生与三羧酸循环，引自Biochim Biophys Acta Rev Cancer. 2019 糖异生的前体除丙酮酸外，也可以是其它能够生成丙酮酸或草酰乙酸等异生中间物的物质，比如三羧酸循环的中间物，包括柠檬酸、琥珀酸、苹果酸等。生糖氨基酸，如丙氨酸、丝氨酸、半胱氨酸等，也可转变为三羧酸循环的中间物，参加异生。奇数碳脂肪酸可转变为琥珀酰辅酶A，参加异生。 骨骼肌发酵产生的乳酸，可通过乳酸循环（Cori循环）在肝脏中异生成葡萄糖，再返回骨骼肌。脂肪组织中三酰甘油分解产生的甘油经血液循环到达肝脏后被甘油激酶磷酸化，产生3-磷酸甘油。后者在磷酸甘油脱氢酶催化下产生磷酸二羟丙酮，进入糖异生。  Cori循环，引自themedicalbiochemistrypage.org 由于血糖浓度对机体的重要性，糖异生受到严密调控。胰岛素是糖异生最主要的抑制剂。胰腺α-细胞分泌的胰高血糖素是重要的异生促进剂。它增加果糖1,6-二磷酸酶活性，同时抑制PFK-1。胰高血糖素还通过G蛋白偶联受体激活腺苷酸环化酶。产生的cAMP通过PKA磷酸化并灭活丙酮酸激酶。此外，胰高血糖素还可上调PEPCK的表达，进一步促进糖异生。 在禁食的前18到24小时内，绝大多数糖异生发生在肝脏中。但长时间饥饿后，肾脏产生的葡萄糖可占总异生量的20％（StatPearls [Internet]. 2022）。 胰岛素是糖异生的有效抑制剂。所以糖尿病患者的胰岛素缺乏或抵抗会导致糖异生增加，进一步加剧了高血糖症状。二甲双胍是治疗2型糖尿病的一线药物，可通过多种机制抑制肝糖异生。  二甲双胍 二甲双胍可以激活AMPK，增加胰岛素敏感性，促进cAMP分解。还可直接抑制线粒体3-磷酸甘油脱氢酶，从而抑制甘油磷酸穿梭，导致NADH水平升高。这会抑制乳酸的氧化，减少丙酮酸的产生，从而抑制糖异生。  二甲双胍通过溶酶体途径激活AMPK。 Nature. 2022 另外，糖异生在肿瘤代谢中也十分重要，所以二甲双胍也是一种抗癌药（Trends Pharmacol Sci. 2018）。二甲双胍之所以能够成为多功能的“神药”，是因为它与多个能量代谢关键靶点相关。二甲双胍除了激活AMPK以外，还抑制线粒体电子传递链 (ETC) 复合物I和雷帕霉素复合物1 (mTORC1) 。前者与ATP合成及氧化应激相关，后者与蛋白质合成相关，调节细胞的生长、凋亡、自噬等关键过程。  二甲双胍主要分子靶点。Trends Pharmacol Sci. 2018 参考文献：
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