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2014-11-10 生命之花维生素D是机体重要的营养素，在钙磷调节和骨代谢等方面发挥着重要作用，所以临床上将补充活性维生素D作为骨质疏松症的重要治疗方法，最新研究发现，它在免疫功能调节中同样有着重要的作用。
肾移植是目前治疗终末期肾功能衰竭的有效方法，但是部分患者在移植后会出现骨质丢失和免疫排斥反应，维生素D作为一种调节骨代谢和免疫功能的药物，其积极的治疗作用近期不断受到关注。本文即从骨代谢和免疫调节功能这两方面综述近年来维生素D在肾移植患者中的应用。
1 维生素D
天然维生素D有两种形式，一种是植物体内麦角固醇经紫外线照射转化生成的维生素D2，人体不能生物合成，只能从食物中摄取；另一种是皮肤下的7-脱氢胆固醇经紫外线照射转化生成的维生素D3，后者可以在人体生物合成或从食物中摄取。
1．1 体内正常代谢
体内维生素D3并无生物学活性，其需经过一系列的生物转化，方具有生物活性。维生素D3首先在肝细胞内质网和线粒体中与25-羟化酶作用，生成具有一定活性的25-羟维生素D3[25-(OH)-D3]，再由血液中的维生素D结合蛋白(DBP)运输到肾脏，在肾小管上皮细胞线粒体中经1-α羟化酶作用生成1,25-二羟维生素D3[1,25-(OH)2-D3]，其活性比25-(OH)-D3高500～1000倍。
1．2 在骨质代谢中的作用
维生素D是调节钙磷代谢的关键物质，可以促进肠钙吸收。提高血钙浓度，为钙在骨中沉积和矿化提供原料，促进骨的形成。它也可通过增加肠钙吸收，间接抑制甲状旁腺素(PTH)，或者直接抑制甲状旁腺细胞增生，从而抑制PTH合成，并最终降低PTH对骨质的吸收。
目前研究认为，活性维生素D还可以直接作用于成骨细胞，促进其细胞分化以及碱性磷酸酶、骨钙素、骨桥蛋白和胶原的合成，并抑制α肿瘤坏死因子(TNF-α)等可以刺激骨吸收的细胞因子产生，从而促进骨的形成。
1．3 免疫调节功能
维生素D不仅是体内钙磷代谢的重要调节物质，而且可以调节机体免疫细胞的功能活动，其在机体的免疫调节中具有非常重要的作用。研究表明，1,25-(OH)2-D3及其同系物能够抑制树突状细胞(DC)成熟，使DC处于未成熟状态从而阻断免疫应答。1,25-(OH)2-D3抑制DC成熟的分子机制可能与细胞核内维生素D受体(VDR)有关。维生素D在T细胞、B细胞、单核细胞的免疫功能调节中也同样发挥着重要的作用，如1,25-(OH)2-D3可以抑制小鼠淋巴结CD4 CD25 T细胞的免疫活性、可以通过上调p27基因的表达来抑制B细胞的增生分化并促进其凋亡。
2 肾移植后患者的骨病治疗
2.1 肾移植后骨质丢失和维生素D代谢障碍
肾移植患者在移植后6～18个月可能会出现明显的骨质丢失，且以腰椎、股骨颈等处骨密度(BMD)下降最为明显。肾移植患者骨折发生率是正常人群的4倍，且高于接受透析者。糖皮质激素是导致移植后骨病的重要原因，口服糖皮质激素6个月以上的患者，30％～50％会出现骨量减少或骨折。
另一方面，研究发现肾移植后患者同样存在严重的维生素D代谢障碍，Boudville等的研究显示，肾移植后患者27.3％出现25-(OH)-D3缺失(＜40nmol／L)，而75.5％的患者出现25-(OH)-D3不足(＜75nmol／L)。Querings等认为，肾移植患者由于服用多种免疫抑制剂故应避免日晒，而避免日晒正是导致25-(OH)-D3缺乏的重要原因。
由于维生素D在骨代谢中发挥着重要的作用，因此其代谢障碍必将进一步加重肾移植后患者的骨质丢失。在de Sevaux等的研究中，近半数患者肾移植后维生素D代谢异常持续了至少6个月，而BMD水平在移植后的头6个月也持续下降，提示维生素D不足可进一步加重患者的骨病。鉴于此，临床医生普遍认为肾移植患者应补充维生素D以防止移植后的骨代谢障碍。目前临床上常用的活性维生素D主要有钙三醇(calcitriol)、阿法骨化醇(alfacalcidol)及MC1288等新型维生素D同系物。
2．2 肾移植后骨质丢失的治疗
活性维生素D及其同系物可以通过调节钙、磷代谢或直接作用于成骨细胞促进骨的形成，其应用于肾移植后骨质丢失的治疗，越来越受到关注。
El-Agroudy 等的随机对照研究评价了阿法骨化醇对于移植后骨质丢失的治疗作用。该研究共纳入肾移植患者40例，患者随机口服阿法骨化醇(一日0.5mg)或安慰剂，两组患者均同时接受口服碳酸钙(一日500mg)补充治疗。移植后1周内开始接受治疗，治疗1年分别检测腰椎、股骨颈和前臂的BMD，结果显示，阿法骨化醇组上述三个部位的BMD增加显著，血清PTH水平降低。El-Husseini等研究评价了维生素D对青少年肾移植患者BMD低下的治疗作用，参与研究的30例患者平均年龄为(14.5±4.0)岁，其随机分入阿法骨化醇(一日0.25mg)治疗组和对照组，治疗1年两组患者BMD水平比较结果显示，阿法骨化醇组患者BMD水平显著提高。以上两项研究充分说明，活性维生素D可以有效提高肾移植后患者的BMD水平，但是上述两项研究所纳入的病例数较少，尚需要临床大样本研究进一步验证活性维生素D的疗效。
TORes等报道的一项较大样本随机对照研究评价了钙三醇对肾移植患者的疗效。研究共纳入86例肾移植患者，随机45例接受钙三醇(每48小时0.5mg)治疗，该组患者只在移植后3个月内口服钙三醇，其后仅口服钙剂(一日500mg)补充治疗直至移植后1年为止；另41例患者随机接受安慰剂，结果显示，钙三醇治疗组患者PTH水平下降显著，而股骨颈、股骨华氏三角、股骨粗隆等处BMD显著高于安慰剂对照组。同时研究还发现钙三醇对维生素D受体Bsml基因多态性患者更为有效。研究提示，口服钙三醇可以明显降低肾移植患者血清PTH水平，并有效防治股骨近端的骨质丢失。
肾胰联合移植(SPK)患者在移植前即存在胰腺功能障碍、血糖水平异常，这些患者移植后接受大剂量糖皮质激素治疗更易发生骨质疏松及骨折。Smets等的前瞻性研究观察了SPK患者移植前和移植后4年内骨代谢情况以及阿法骨化醇的疗效。19例入选患者移植1年后开始接受阿法骨化醇(一日0.25mg)口服治疗，治疗6个月后患者股骨颈、腰椎BMD水平即开始上升，且以腰椎上升最为显著。该研究充分说明，移植前血糖异常等骨质丢失高危因素者，接受活性维生素D能有效减缓移植后骨代谢障碍。
Josephson等报道的研究涉及患者64例，均于手术后随机分入钙、钙三醇和维生素D与钙剂的联合治疗组及对照组，治疗持续1年。研究发现，相对于单一的药物治疗，维生素D与钙剂的联合治疗对肾移植患者的骨质丢失预防作用更为显著。Wissing等的研究同样发现口服维生素D3(25000IU／mL)和碳酸钙(一日400mg)联合治疗可以降低肾移植患者PTH水平。
由以上临床研究可见，肾移植后1年内开始口服活性维生索D，剂量在一日0.25～0.5mg之间，确实可有效减少移植后患者的骨质丢失，同时维生素D与钙剂的联合治疗效果更好，其疗效优于单一药物治疗。
2．3 与其他药物的疗效比较
除维生素D外，临床上尚存在多种骨质疏松症治疗药物，这些药物也有用于移植后骨病治疗的，如双膦酸盐类药物、钙剂等。临床针对肾移植患者的各种治疗方案疗效比较报道不断。
Berczi等研究比较了碳酸钙和阿法骨化醇对于移植患者BMD下降的防治作用，其中159例患者移植后口服碳酸钙(一日1500～3000mg)治疗，另81例患者口服阿法骨化醇(一日0.25～2μg)，观察结果显示，3年后BMD上升幅度，碳酸钙组患者明显高于阿法骨化醇组；腰椎BMD评价显示，阿法骨化醇组未见明显提高，研究提示，对移植后骨病，碳酸钙疗效比阿法骨化醇更显著。
Jeffery等的研究共纳入117例肾移植后出现BMD下降的患者，患者随机接受阿仑膦酸盐(一日10mg)、维生素D与钙(一日500mg)联合治疗(n=60)，或钙三醇(一日0.25μg)、维生素D与钙(一日500mg)联合治疗(n=57)，为期1年。结果提示，钙三醇或阿仑膦酸盐与维生素D和钙联用均可增加患者的腰椎、股骨BMD，但是钙三醇对腰椎的疗效低于阿仑膦酸盐。
El-Agroudy等的研究也提示阿法骨化醇的疗效较好。纳入研究的60例肾移植患者，随机接受阿法骨化醇(一日0.5mg)、阿仑膦酸盐(一日5mg)、鼻内鲑降钙素(200IU隔日一次)或安慰剂，每组患者均联合使用碳酸钙(一日500mg)，治疗为期1年，腰椎、股骨颈、前臂等不同部位BMD的检测结果显示，三种药物治疗方案均可提高移植后患者各部位的BMD，并降低血清PTH水平，且阿法骨化醇疗效最为显著。
El-Husseini 等针对60例平均年龄为(13.4±4.3)岁患者的研究，患者随机接受安慰剂、口服阿法骨化醇(一日0.25mg)、口服阿仑膦酸盐(一日5mg)或鼻腔喷雾降钙素(一日200IU)，比较治疗前后患者BMD水平，研究结果显示，相对于其他三组，阿法骨化醇组患者BMD上升幅度最大，提示阿法骨化醇对肾移植所致骨病儿科患者具有较好的疗效。
由以上临床研究可见，目前部分研究认为维生素D与钙联合治疗效果好，而部分研究却认为双膦酸盐与钙联合治疗的效果更加明显。分析可见，分歧产生的关键可能在于活性维生素D的剂量，Berczi、Jefery等研究中活性维生素D的用量为一日0.25～2μg，而El-Agroudy、El-Husseini等的研究中为一日0.25-0.5mg。提示，活性维生素D对肾移植后骨质丢失的疗效与剂量密切相关，剂量在一日0.25～0.5mg疗效较好。
Marcen等的进一步研究验证了上述观点。86例肾移植患者，于移植后(21.2±9.7)月接受钙三醇(48小时0.25μg)和钙(一日1g)的联合治疗，4年后仍有50％患者出现骨质疏松，联合治疗并没能提高患者的BMD。研究提示，移植后这一联合治疗方案开始的时间较晚、剂量偏低，是造成疗效不理想的重要原因。
综上所述，活性维生素D可以有效地防止肾移植后患者的骨质丢失，但是其疗效与剂量以及治疗起始时间密切关联。
3 对移植肾脏的免疫调节
免疫学效应研究提示，1,25-(OH)2-D3可作为免疫调节剂用于肾移植患者。一系列动物模型探索试验评价了1,25-(OH)2-D3用于肾移植患者的可能性。Hullett等报道的大鼠慢性同种异体移植性肾病(CAN)模型评价发现，1,25-(OH)2-D3不仅可以显著延长移植物寿命，并且可以减轻CAN所致肾脏组织病理学改变，还可以降低Smad2的表达，提高Smad7和基质金属蛋白酶-2(MMP-2)的表达。该研究说明，1,25-(OH)2-D3可以通过作用于β-TGF信号转导途径和基质调节分子减轻CAN肾损害。Vierboom等发现，维生素D3同系物MC1288可以抑制恒河猴混合淋巴细胞反应中外周血单核细胞的增生并抑制其γ-干扰素产生，提高移植后恒河猴血清钙水平，降低其PTH。
动物试验已阐明活性维生素D在肾脏移植中的免疫调节作用，目前活性维生素D作为一种免疫调节剂用于肾移植患者。Sezer等的研究共纳入100例肾移植患者，其中57例患者随机口服钙三醇，另外53例患者随机进入对照组。患者在移植后(22.4±19.1)月开始接受为期2年的口服钙三醇治疗。结果显示，钙三醇组血清PTH水平和需要的糖皮质激素用量均显著低于对照组，且钙三醇组患者肌酐水平的上升也显著低于对照组。Uyar等研究发现，口服钙三醇可以明显降低肌酐和PTH水平，同时钙三醇组患者所需的糖皮质激素用量也明显降低。O'Herrin等的研究结果同样说明，肾移植后患者口服钙三醇可以明显降低血清肌酐(SCr)基线水平，提高移植后患者的肾脏功能。同时治疗组患者移植物存活时间也明显延长。以上这些研究说明，肾脏移植后接受钙三醇治疗可以明显保护移植肾脏功能，抑制甲状旁腺功能亢进。
4 结 语
维生素D对于肾移植后患者的恢复有着积极的治疗作用，它可以通过调节骨质代谢，有效地抑制移植后患者BMD的下降，与钙联合应用疗效更好；同时作为一种免疫调节剂，其还能提高移植肾脏功能，降低移植排斥危险。但是在治疗肾移植后的骨质丢失中，其疗效与治疗时间及用药剂量密切关联，现有文献提示，移植后早期治疗，且用药剂量在一日0.25～0.5mg可取得较好的治疗效果。
【作者单位】武汉大学人民医院泌尿外科
【来源】《世界临床药物》
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