焦虑抑郁与心血管疾病的关系及治疗进展

jmmkc88 2019-10-25

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2019-10-24 19:27

焦虑抑郁与心血管疾病的关系及治疗进展

撰写 | 中南大学湘雅医院心血管内科钟巧青余国龙杨天伦南昌大学第一附属医院内分泌科朱凌燕

焦虑抑郁与心血管疾病的关系及治疗进展

近年来，心理因素与心血管疾病（CVD）的关系已经受到越来越多的重视，常见的精神心理异常包括焦虑、抑郁、人格分裂等。精神心理异常与某些CVD的关联是双向的，如焦虑抑郁可能伴随某些CVD出现，并可能加重CVD症状，而另一方面，精神心理状态的异常则可能是CVD的前驱症状。此外；治疗精神疾患的药物因其不良反应可能导致CVD的发生风险增加或是因为与其他药物的相互作用而出现心血管不良事件。研究表明，与普通人群相比，患有严重精神疾患如抑郁症的患者，具有更高的病死率。近年的一项荟萃分析表明，与对照人群相比，精神障碍患者的相对病死率为2.22％，全世界约有800万例死亡与精神心理障碍有关。

对临床医生而言，最重要的是明确精神心理异常对心血管病患者临床终点的影响并选择合适的药物治疗，所选药物既不至于潜在地影响心血管系统又能有效控制精神心理异常。同时，及时邀请精神科医生会诊并提供正确的会诊意见、给予安全有效的治疗药物是非常重要的。

本文将着重介绍常见的精神心理异常如焦虑、抑郁与CVD的关系，治疗精神心理异常的药物，以及这些药物所致的的心血管不良反应、药物之间的相互作用等，以期引起临床医生足够的重视。

焦虑抑郁与心血管疾病的关系及治疗进展

精神心理因素与CVD的关联及其病理生理机制

众所周知，CVD是危害人类健康的头号杀手，吸烟、血脂异常、高血压、糖尿病、肥胖、缺乏锻炼、蔬菜水果摄入不足、酗酒以及焦虑抑郁等都是CVD的危险因素，在心血管病的发病过程中起着重要的作用。

研究表明，一些心理因素如焦虑、抑郁、A型性格等不但与CVD发生的风险相关，而且影响CVD的临床预后。抑郁症与行为和生理异常均有关联，抑郁症患者更易出现不健康的行为方式且治疗的依从性差，抑郁症患者可能出现高皮质激素血症且对促皮质激素释放激素的反应异常。也有报道表明，抑郁症患者因凝血因子Ⅳ因子以及β甲状腺球蛋白分泌与释放异常而导致血小板功能异常。这些生理变化可能是引发动脉粥样硬化的原因。此外，临床还发现抑郁症患者的心率变异性异常，这可能使心律失常的发生增加。

01急性应激与CVD

急性应激是目前研究最多的一种精神心理状态，急性应激突发的自然灾害如地震、暴风雪等或突然增加社会压力因素，常常使得急性心肌梗死、心脏猝死和心脏死亡呈上升趋势。研究发现，与“9·11事件”前几周和前一年同期相比，在9·11之后的几周，心律失常事件增加了两倍多；1989年旧金山地震、1981年雅典地震和1995年日本地震，使得CVD患者的心脏死亡风险增加，影响心血管系统的生理功能。交感神经系统急性应激可导致心律失常、内皮功能紊乱、血小板活化等一系列生理功能的改变。部分病理生理效应与血压上升、心率增加有关，且参与了动脉粥样硬化的发生发展。冠状动脉血流异常也有其他机制的参与，如一氧化氮合酶途径等。见图1。

焦虑抑郁与心血管疾病的关系及治疗进展

注：刺激交感神经系统可引起多种生理效应，影响心率、血压和血管内皮功能。急性应激可导致心肌缺血、心律失常，并使得冠状动脉粥样斑块的易损性增加

图1急性应激的病理生理效应

炎症与冠状动脉斑块的形成以及抑郁有着千丝万缕的关联，这些炎症因子包括C反应蛋白、肿瘤坏死因子α和白细胞介素6等。多种机制参与了CVD与精神心理异常的双向关联，因此临床医生在治疗用药过程中应该考虑到患者的CVD与精神心理异常的关系，给患者制定最优化的治疗方案。

02抑郁与CVD

抑郁症患者可表现为从亚临床抑郁症状到完全的、重度的抑郁。尤其是应识别抑郁症患者的症状，这些症状多会影响患者正常的生活。诸多研究表明，CVD患者发生抑郁症的风险比普通人群高3倍，抑郁症患者新发CVD、冠心病加重或心血管死亡风险增加80%。因此，美国心脏协会建议将抑郁症列为冠心病主要的危险因素之一。此外，抑郁症常见于心绞痛的患者，且这些患者发生心肌梗死、卒中、猝死和心房颤动的发生风险增加。由此可见，抑郁症与CVD的关系是双向的，抑郁症会增加CVD的风险，CVD也会增加抑郁症的发病率。因此，增强对抑郁症的认知尤为重要，17%～45%的心肌梗死患者会出现抑郁症，有些心肌梗死后的患者其抑郁症的持续时间长达数月。贝克抑郁自评量表测量发现，抑郁症越严重，冠心病的患病风险越高，急性心肌梗死患者抑郁症的发生率是无心肌梗死患者的3倍，中重度抑郁症患者发生心脏性猝死的风险是无心肌梗死患者的3倍。冠状动脉旁路移植术前出现中度至重度抑郁，以及手术后持续抑郁则使得患者在冠状动脉旁路移植术后10年内死亡风险增加。

由于选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRI）通常用于冠心病患者的抗抑郁治疗，同时这些患者也可能接受了抗血小板药物的治疗，因此SSRI与阿司匹林和/或氯吡格雷的潜在相互作用值得注意。最近对27000例住院患者进行的一项队列研究发现，与单独使用阿司匹林相比，当SSRI与阿司匹林或氯吡格雷联合使用时，出血风险增加，氯吡格雷联合SSRI或双联抗血小板治疗联合SSRI的风险最高。相比之下，SSRI也与血小板黏附增加、血栓形成有关。因此，临床医生应了解抗抑郁药物与抗血小板药物合用时的出血风险，并仔细监测这些患者的出血事件。

03焦虑与CVD

有几项研究对焦虑以及焦虑症状增加冠心病事件的风险进行了评估与分析。在一个由49321例18～20岁瑞典男性组成的队列中，研究人员进行了为期37年的追踪研究，发现焦虑使冠心病和急性心肌梗死的患病风险增加两倍。此外，荟萃分析表明，在改善了其他背景因素和健康行为后，焦虑与冠心病以及心脏性猝死有较高的相关性。需要指出的是，有些患者同时存在抑郁和焦虑症状，且这些患者发生CVD的风险高于单纯的抑郁症患者或焦虑症患者。相比之下，对于女性缺血性心脏病患者的评估发现，抑郁状态和焦虑状态在预测冠心病事件的价值方面有所不同，女性患者在处于抑郁状态并伴有低水平的焦虑状态时，其冠心病的发生风险增加；也有研究认为，焦虑会降低女性患冠心病的风险。

由于苯二氮䓬类药物（BZD）是最常用的抗焦虑药物，而大多数冠心病患者可能正在接受他汀类药物治疗，因此了解药物与药物之间的相互作用非常重要。细胞色素酶（CYP）3A4在肝脏中含量丰富，临床上60%的处方药物在体内的代谢与CYP3A4有关。阿托伐他汀、辛伐他汀和洛伐他汀经由CYP3A4代谢。氟伐他汀主要由CYP2C9代谢（约60%），而普伐他汀则由于其高亲水性而与CYP代谢无关。咪唑达仑常被用作镇静。咪唑达仑是CYP3A4的底物，任何CYP3A4抑制剂都会影响咪唑达仑的代谢，从而导致镇静作用的时限延长。如果同时还服用了阿托伐他汀则可使咪唑达仑总的血浆清除率降低33%。

04愤怒和敌意与CVD

荟萃分析表明，经过比较健康人群和心脏病患者受试者，发现愤怒和敌意程度越高，心脏病患者的预后越差。即使是身体健康的受试者，如其愤怒和敌意程度越高，则患冠心病的风险就越大。心脏病患者有易怒和敌对情绪的其预后较差。有趣的是，在健康受试者中，与愤怒和敌意相关的冠心病风险男性高于女性；另一项研究表明，更多的体育活动和愤怒情绪使得植入性心律转复除颤器（ICD）的心脏病患者放电频率增加。灾难性事件造成的精神压力、竞争激烈的体育赛事会增加心律失常、心肌缺血和心肌梗死发生的风险。而一些长期慢性存在的因素，如工作压力大、婚姻不幸福，则会出现血压升高、凝血系统异常从而增加发生冠心病的风险。

05慢性压力与CVD

研究者们在一项针对男性的荟萃分析中广泛研究了与工作相关的压力（如低决策空间和高工作要求）。研究者们发现，高心理需求、缺乏社会支持和疲劳与缺血性心脏病的风险增加有关，而付出与回报不成比例、工作缺乏安全感和工作时间长则似乎与CVD关联并不明显。但复杂的人际关系会使冠心病复发的风险增加3倍。

06压力反应与CVD

压力反应如公开演讲或劳神费力的工作任务也与CVD有关。Chida等对心理压力所致的生理反应进行了荟萃分析，发现更强的反应性和更慢的压力恢复过程与较糟糕的心血管结局相关。在这项荟萃分析中还发现，压力反应越强，高血压患者内中膜增厚的风险越大。此外，剧烈的体力活动和紧张的精神活动是心肌缺血的预测因素。当心脏病患者出现紧张、悲伤或沮丧时，他们心肌缺血的相对风险增加了2倍。

07性格与CVD

A型行为的特征是野心勃勃、好竞争、喜欢赶时间节点、有敌对情绪。关于A型人格与CVD高风险之间关系的研究显示了不同的结果。一些研究显示出更高的风险，但另一些没有。似乎A型人格中的敌对情绪是CVD风险的重要预测因子。D型人格是高负面情绪和不被社会认同的综合表现。这些特征与CVD的危险因素无关，但被认为会使得心脏不良事件的风险增加近2倍。

精神疾病治疗方法与CVD事件的相关性

1.非药物治疗

在改善心血管事件终点事件的研究中发现，心理治疗或行为干预研究得出的结论并不一致。一些研究报道认为，心理干预没有获益，而其他报道则声称减少70%的CVD病死率。

斯德哥尔摩妇女冠心病干预试验研究表明，接受心理和行为干预的治疗组相比对照组，其病死率降低近1/3。另一项研究表明，进行应激管理的患者在精神应激期间心肌缺血的发生率和随访期间心脏事件的发生率明显下降。此外，压力管理能降低75%的心血管风险，而运动训练能降低30%的心血管风险。

2.药物治疗

（1）抗抑郁药

单胺氧化酶抑制剂是第一代抗抑郁药物。由于其严重的不良反应如发作性高血压等限制了这类药物的使用。新型的抗抑郁药物包括4类：SSRI、三环类抗抑郁药物（TCA）、去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRI）以及其他类抗抑郁药物。SSRI在治疗水平上有可能轻微延长校正后的QT间期，如果超推荐剂量使用该类药物则QT间期延长的风险更高。其风险不仅包括校正QT间期的显著延长，还包括室性心律失常和低血压发病率增高。SSRI类药物的获益不仅仅是抗抑郁，SSRI的多效性效应包括舍曲林改善心率变异性和帕罗西汀改善迷走神经功能。此外，舍曲林可能具有抗炎作用，降低C反应蛋白和白细胞介素6水平。

SNRI药物包括文拉法辛、度洛西汀、德文拉法辛和左旋咪唑嗪。这些药物抑制去甲肾上腺素从突触间隙的再摄取，使得心脏交感神经活动增强，可导致心动过速、高血压和心律失常等不良反应，尤其是在高剂量时。因此，如果开始服用SNRI，正在接受抗高血压治疗的患者应该密切监测血压。

TCA是最古老的抑郁症治疗药物之一，包括阿米替林、地西帕明、多西平、亚米帕明、克罗米帕明和去三替林。这些都可能导致QRS波时限明显延长和校正的QT间期增加，并具有抗胆碱能的不良反应，并有致心律失常的不良反应，包括室性心动过速和心房颤动等。因此，合并室性心律失常的CVD患者不应使用TCA进行治疗。

其他抗抑郁药物包括安非他酮、曲唑酮、尼法唑酮、沃替西汀、维拉唑酮、丁螺环酮和米氮平等。安非他酮在合并抑郁症的CVD患者中的应用已得到很好的证实。虽然确切的机制尚不清楚，可能是通过对去甲肾上腺素能和多巴胺的影响而发挥抗抑郁的作用。

（2）抗焦虑药

（3）β受体阻断剂

精神科药物与心血管药物之间的相互作用

药物与药物之间的相互作用是指由于同时服用某些药物使得药物的药效学或药代动力学特征发生了变化，从而导致药物的不良反应或两种药物的疗效发生变化的临床事件。

焦虑抑郁与心血管疾病的关系及治疗进展

注：SSRI为选择性5-羟色胺再摄取抑制剂，SNRI为去甲肾上腺素再摄取抑制剂，TCA为三环类抗抑郁药物，BZD为苯二氮䓬类药物

因为大多数动力学药物与药物相互作用涉及到CYP酶系。这种酶至少有40种，但其中有6种似乎承担了90%的药物代谢如：CYP1A2、CYP2B6、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6和CYP3A4等。因此，任何诱导或阻断CYP酶活性的药物都有可能改变其他药物的代谢，并可能减弱或增强其作用。表1列出了经批准用于治疗焦虑和抑郁的精神药物，以及按CYP相互作用类型划分的心血管科药物。这张表虽然列出了较常见的药物，但尚不详尽，建议临床医生仔细阅读这些处方药物的药品说明书，并在需要时咨询药学专家。此外，美国食品和药物管理局、制药公司的网站也提供药品说明书以及药物与药物相互作用的信息。研究发现，37%的心血管病患者接受了精神药物处方，25%的精神病患者同时服用精神药物和心血管药物。其中，抗抑郁药最常见（如米氮平），其次是抗精神病药（44%）和抗焦虑药（28%）。在心血管药物治疗领域，大约一半的患者在使用利尿剂，近一半的患者使用血管紧张素转换酶抑制剂。因此，临床医生必须认识到药物与药物的相互作用，尤其是针对老年心血管病患者。